中醫(yī)藥防治糖尿病及并發(fā)癥策略

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1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念

美國國家科學(xué)院于2011年的“Towardprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease”報告中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一新型醫(yī)療模式。2015年美國總統(tǒng)奧巴馬正式提出“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”（PrecisionMedicineInitiative）得到全球關(guān)注，我國也將精準(zhǔn)醫(yī)療計劃列為國家2017年重點(diǎn)研發(fā)專項之一開展實施。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指以個人經(jīng)驗及循證證據(jù)為前提，超越既往醫(yī)學(xué)模式，以患者為中心，以分子生物學(xué)特征和理化指標(biāo)為基礎(chǔ)，運(yùn)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、腸道菌群及分子影像技術(shù)、計算生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)，結(jié)合社會環(huán)境及生活方式，精確尋找患者致病潛在因素及治療靶點(diǎn)，對疾病不同狀態(tài)和病程進(jìn)行精確分類并“靶向處理”，為每個人提供標(biāo)準(zhǔn)化、個性化的精確防治方案[1]，形成“院前精準(zhǔn)預(yù)防、院內(nèi)精準(zhǔn)診治、院后精準(zhǔn)康復(fù)管理”為一體的新型醫(yī)療模式[2]；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢和必然方向。

2精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥的相關(guān)性探討

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精髓與中醫(yī)學(xué)實質(zhì)高度契合。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體具有個體差異性及群體趨同性，先天遺傳背景決定相對穩(wěn)定的體質(zhì)基礎(chǔ)，后天生活起居方式、心理、環(huán)境、社會等因素決定體質(zhì)的動態(tài)可變性，強(qiáng)調(diào)個體體質(zhì)與疾病本身的病理演變規(guī)律共同決定疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[3]，如同精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念中“基因、環(huán)境、生活方式”三大關(guān)鍵因素；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提出對疾病不同階段進(jìn)行精確分期，近似于中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“辨證”；個體化精準(zhǔn)治療與“同病異治”“以人為本”理念不謀而合；“未病先防”即是精準(zhǔn)預(yù)防早期干預(yù)的高度概括。

3中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的精準(zhǔn)醫(yī)療策略

奧巴馬在報告中僅以癌癥及糖尿病作為多基因疾病典型代表討論精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，而糖尿病作為慢性代謝性疾病，其防治策略不同于癌癥。中醫(yī)學(xué)“治未病”思想包括未病先防、既病防變、病愈防復(fù)，這一理念貫穿糖尿病前期—糖尿病期—并發(fā)癥期防治全程。基于“治未病”“辨證論治”思想及“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”理念，我們提出中醫(yī)藥精準(zhǔn)健康管理方案，即涵蓋精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診治、精準(zhǔn)康復(fù)、精準(zhǔn)健康教育四個層次的精準(zhǔn)干預(yù)策略，使患者最大程度獲益。

3.1精準(zhǔn)預(yù)防

通過運(yùn)用體質(zhì)量表、檢測基因譜及體質(zhì)代謝標(biāo)志物等方式進(jìn)行糖尿病風(fēng)險預(yù)判，確定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，并進(jìn)行體質(zhì)調(diào)理、膳食管理、情志調(diào)攝等個體化調(diào)養(yǎng)，從而實現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)預(yù)防。精準(zhǔn)“治未病”重在“治將病”，確定高危風(fēng)險人群并實現(xiàn)靶向預(yù)防即為“將病先防”。該階段目標(biāo)人群為罹患糖尿病高風(fēng)險健康人群和存在空腹血糖受損、糖耐量減低的糖尿病前期患者，因該階段具有可逆轉(zhuǎn)性，有望減少糖尿病患病率，故此期的健康管理最有價值。國家973計劃“基于因人制宜思想的中醫(yī)體質(zhì)理論基礎(chǔ)研究”指出人可分為九種體質(zhì)，而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)與糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，此結(jié)論得到流行病學(xué)和分子生物學(xué)的支撐。痰濕體質(zhì)人群存在胰島素抵抗、脂肪酸延伸信號通路激活狀態(tài)[3-4]，其血糖及胰島素水平普遍高于非痰濕體質(zhì)人群[5]。而王琦[3]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用化痰祛濕方提前干預(yù)痰濕體質(zhì)人群可有效改善胰島素敏感性指標(biāo)；說明根據(jù)體質(zhì)“因人制宜”是有效的中醫(yī)精準(zhǔn)預(yù)防手段，通過體質(zhì)辨識結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀指標(biāo)可發(fā)現(xiàn)體內(nèi)散在隱潛的改變，從而反映個體亞健康態(tài)的具體類型而進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)[6]。于是我們提出中醫(yī)藥早期精準(zhǔn)預(yù)防糖尿病的方案，即通過“中醫(yī)9種基本體質(zhì)分類量表”、檢測基因譜、體質(zhì)特征性基因與代謝標(biāo)志物等方法進(jìn)行糖尿病風(fēng)險預(yù)判，確定糖尿病易罹患人群及糖尿病前期患者，在整合患者個人信息數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上調(diào)理體質(zhì)，并結(jié)合膳食調(diào)理、運(yùn)動干預(yù)、情志調(diào)攝、改善起居方式、健康宣教、心理學(xué)方式干預(yù)、音樂治療、管理血脂及BMI等個體化前瞻性調(diào)控手段，必要時精準(zhǔn)辨證遣方用藥，以降低糖尿病患病風(fēng)險或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期。值得注意的是，此階段非藥物療法，因其簡便易行、價廉、安全而更能執(zhí)行推廣，其中食療藥膳、太極拳運(yùn)動及以“宮調(diào)”為主的糖尿病“角、徵、宮、商、羽”五音療法[7]都是臨床發(fā)現(xiàn)能有效干預(yù)糖尿病前期的中醫(yī)非藥物療法，值得在院內(nèi)院外廣泛推廣。

3.2精準(zhǔn)診治

3.2.1“宏觀+微觀”辨證

通過中醫(yī)“宏觀+微觀”辨證進(jìn)行精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療糖尿病第一步。“精準(zhǔn)醫(yī)療”核心在于“精準(zhǔn)”，首先需精準(zhǔn)診斷，包括精準(zhǔn)亞分類及精準(zhǔn)辨證分型，根據(jù)致病因素、發(fā)病機(jī)制的異同將患者分為亞群，從分子水平定位疾病病因及病理演變規(guī)律。糖尿病確診依靠血糖等實驗室檢查結(jié)果而非臨床表現(xiàn)，部分患者無典型異常癥狀，僅有血糖升高，這給傳統(tǒng)宏觀辨證帶來“無證可辨”的難題。而近年來不少學(xué)者從糖脂代謝、血液流變學(xué)、炎癥介質(zhì)等方面對糖尿病中醫(yī)證候與微觀指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行大量探索，如全血黏度比及紅細(xì)胞電泳速度等改變可作為血瘀證微觀指標(biāo)；氣陰兩虛夾瘀患者尿液中的糖類和氨基酸類物質(zhì)指標(biāo)高于氣陰兩虛夾濕患者[8]；氣滯血瘀患者血漿GMP-140和D-D值較氣陰兩虛患者明顯升高[9]?；谔悄虿∨R床表現(xiàn)和進(jìn)展的異質(zhì)性，免疫指標(biāo)、代謝標(biāo)志物與基因檢測可共同作為證候分型的微觀生物標(biāo)志物，待進(jìn)一步量化細(xì)分后可輔助全面實現(xiàn)中醫(yī)藥精準(zhǔn)辨證，從而精準(zhǔn)立法遣方并參照進(jìn)行療效評估。

3.2.2靶向治療

在精準(zhǔn)辨證基礎(chǔ)上遣方用藥并針對理化指標(biāo)、發(fā)病機(jī)制等靶向目標(biāo)進(jìn)行靶向治療是中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療糖尿病的有效方案。糖尿病的治療著眼于改善高糖狀態(tài)，減少血糖波動，阻斷代謝記憶，延緩、阻止并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。中藥復(fù)方隨癥加減的靈活性使其能有效改善糖尿病患者口渴、多飲、口苦、疲乏無力、多尿、便秘或便溏等癥狀，而經(jīng)過現(xiàn)代藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)等學(xué)科發(fā)展，中藥單體及復(fù)方研究愈發(fā)透徹，靶藥針對靶向目標(biāo)的特異性治療成為有效方案。①精準(zhǔn)改善理化指標(biāo)：臨證可對應(yīng)血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血液流變學(xué)等指標(biāo)的異常精準(zhǔn)使用“靶向中藥”[10-13]，如黃芪降低空腹血糖，山茱萸降低餐后血糖，山藥降糖并升高高密度脂蛋白水平調(diào)節(jié)糖脂代謝，丹參降低全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)等。②減少血糖波動：血糖波動對機(jī)體損傷較持續(xù)高糖更嚴(yán)重，且血糖控制后損傷持續(xù)存在，故國際上提倡“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的降糖理念。西藥降糖快速有效，但患者胰島功能受損、依從性差、雙胍類與磺脲類藥物繼發(fā)失效等因素導(dǎo)致調(diào)節(jié)波動性高血糖難度頗大。而多項研究證實中醫(yī)藥擅于恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的特點(diǎn)使得減少血糖波動成為其優(yōu)勢所在，如黃芪多糖可降血糖，也可通過激活下丘腦糖敏感神經(jīng)的活性達(dá)到雙向調(diào)節(jié)血糖[14-15]；清熱理氣化濁方藥在降糖基礎(chǔ)上可穩(wěn)定濕熱中阻型患者的血糖波動[16]。③精準(zhǔn)針對發(fā)病機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)[17]黃連素可通過激活蛋白激酶C來激活胰島素受體基因啟動子從而增加胰島素受體敏感性；參芪復(fù)方[18-19]能促進(jìn)GLP-1分泌從而刺激β細(xì)胞再生，保護(hù)胰島細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)Hspa5、Caspl2、Bcl2、XIAP表達(dá)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，從而減輕胰島素抵抗，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。

3.2.3養(yǎng)陰益氣活血序貫療法

根據(jù)患者癥狀體征及理化指標(biāo)進(jìn)行“虛”“損”“衰”精準(zhǔn)亞分類，運(yùn)用養(yǎng)陰益氣活血序貫療法精準(zhǔn)防治糖尿病并發(fā)癥。高血糖只是機(jī)體功能失常的表象之一，即使該因素通過西藥強(qiáng)力去除，由高糖誘發(fā)的各種不良刺激仍形成代謝記憶隱匿而持續(xù)地對機(jī)體造成損傷，最終導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。嚴(yán)格控制血糖不能降低大血管并發(fā)癥發(fā)病率，難以有效阻止大血管損傷[20]?！夺t(yī)學(xué)心悟》曰：“見微知著，彌患于未萌，是為上工?！蔽覀冋J(rèn)為，糖尿病以氣陰兩虛為基礎(chǔ)病機(jī)，而高糖誘發(fā)的代謝記憶近似于體內(nèi)伏匿的痰濁瘀血[21]，養(yǎng)陰益氣活血法有扶助正氣、搜剔伏邪之功，可有效改善糖尿病患者血栓前狀態(tài)、血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激水平，從而延緩糖尿病大血管病變的發(fā)生。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下我們提出參芪序貫療法防治糖尿病并發(fā)癥，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及血脂、血流變等理化指標(biāo)進(jìn)行“無癥狀期—正虛邪伏”“指標(biāo)異常期—邪長正損”“癥狀明顯期—伏邪發(fā)病”精準(zhǔn)亞診斷，以人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地等養(yǎng)陰益氣之品為基礎(chǔ)，根據(jù)“虛—損—衰”不同病理階段靶向調(diào)整丹參、大黃、桃仁、紅花、茯苓、石菖蒲等活血化濁之品，從而在微循環(huán)障礙及大血管損傷未形成前有效阻止代謝記憶對機(jī)體的持續(xù)損傷，為早期防控糖尿病并發(fā)癥提供了有效途徑。

3.3精準(zhǔn)康復(fù)及健康教育

從“線上線下”多途徑建立以患者為中心的“醫(yī)院—社區(qū)—家庭”立體化管理模式，從而實現(xiàn)糖尿病精準(zhǔn)健康管理。糖尿病治療重難點(diǎn)在于維持治療效果，即如何防止癥狀反復(fù)、控制血糖波動、防止并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，故“病愈防復(fù)”理念需貫穿糖尿病治療始終。糖尿病患者的綜合系統(tǒng)管理是糖尿病治療的核心，因此，我們提出設(shè)置以患者為中心的糖尿病精準(zhǔn)管理方案，結(jié)合中醫(yī)藥“天人合一”“三因制宜”理念在生活干預(yù)中的優(yōu)勢，綜合患者職業(yè)、生活方式、家庭成員組成等個人數(shù)據(jù)在膳食、運(yùn)動、情志、起居方式等方面進(jìn)行精準(zhǔn)康復(fù)與健康宣教，并可通過搭建“糖尿病云端健康管理系統(tǒng)”使醫(yī)護(hù)人員借助移動互聯(lián)平臺即時監(jiān)管患者代謝數(shù)據(jù)信息、藥物、生活方式等，從而開展“線上線下、院內(nèi)院外”個體化健康管理。由中國醫(yī)師學(xué)會牽頭建設(shè)的中國標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心已在全國百余家三甲醫(yī)院落成，精準(zhǔn)健康管理將會成為引領(lǐng)未來糖尿病防治的新方向，在此基礎(chǔ)上，應(yīng)充分發(fā)揮社區(qū)醫(yī)院便捷、貼近人群等優(yōu)勢，建立“醫(yī)院—社區(qū)—家庭”立體化管理方案，從而實現(xiàn)將糖尿病現(xiàn)有的“以患者自我管理為主”模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙曰颊邽橹行?、多方參與”社會綜合防治模式，正如《素問•異法方宜論》所言：“圣人雜合以治，各得其所宜”，多方法并用綜合治療將會最大限度優(yōu)化患者臨床結(jié)局。

4展望

糖尿病患者的自我管理收效甚微，本文提出中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥精準(zhǔn)健康管理方案，需借助分級診療實現(xiàn)綜合醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院、家庭間相互協(xié)作。目前，糖尿病基因治療、菌群調(diào)節(jié)等領(lǐng)域雖已取得重大突破，但缺乏將相關(guān)基礎(chǔ)研究成果與臨床應(yīng)用緊密銜接，尚處于基礎(chǔ)實驗階段；中醫(yī)藥以經(jīng)驗醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，傳統(tǒng)宏觀辨證強(qiáng)調(diào)整體觀念而在微觀證據(jù)量化上有所欠缺。未來可借助基因組測序、質(zhì)譜組學(xué)等前沿技術(shù)并集合生物樣本與大數(shù)據(jù)，解決糖尿病中醫(yī)證型缺乏內(nèi)在分子物質(zhì)基礎(chǔ)的問題，將“黑箱”化為“白箱”，加強(qiáng)病證的基因、蛋白質(zhì)、代謝物和表觀遺傳水平之間的關(guān)聯(lián)研究，加深對中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的分子機(jī)制研究；并進(jìn)一步探索中藥復(fù)方作用靶點(diǎn)[22-23]，以分子層面研究成果為基礎(chǔ)開展大規(guī)模臨床研究，完善證據(jù)鏈，優(yōu)化中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的精準(zhǔn)醫(yī)療策略。

作者：冷玉琳 富曉旭 唐詩韻 朱建偉 劉曉可 楊嬋 徐剛 謝春光 單位：成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院