中醫(yī)基礎(chǔ)理論與代謝組學(xué)的聯(lián)系

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科學(xué)家在代謝組學(xué)的研究過程中嘗試?yán)昧硕喾N分析技術(shù)。色譜、質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜、紫外吸收、發(fā)射性檢測、光散射以及電化學(xué)等分離分析手段及其組合都出現(xiàn)在代謝組學(xué)的研究中［6］。其中氣相色譜Π質(zhì)聯(lián)技術(shù)和核磁共振技術(shù)依據(jù)自身優(yōu)勢成為代謝組學(xué)研究中最主要的分析手段［7］。核磁共振（NMR）分析快速、選擇性好，其樣品處理簡單且不造成破壞，操作過程相對簡單方便，只要是含氫的代謝物都可被檢測出來［8］，它比較適合研究代謝產(chǎn)物中的相對復(fù)雜成分。而氣相色譜Π質(zhì)聯(lián)技術(shù)多用于相對分子質(zhì)量較大的、難以衍生化、不穩(wěn)定及不易揮發(fā)的樣品處理。兩者在技術(shù)操作分析及準(zhǔn)確全面產(chǎn)生代謝組群上互為補(bǔ)充。

中醫(yī)基礎(chǔ)理論與代謝組學(xué)研究的聯(lián)系及應(yīng)用

1代謝組學(xué)在陰陽五行中的應(yīng)用

陰陽學(xué)說是樸素的對立統(tǒng)一理論，而五行是中國古代傳統(tǒng)的思維方式，是古代樸素的系統(tǒng)論，是整體觀念和辨證論治的重要基礎(chǔ)。陰陽五行學(xué)說被引入到中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，說明人體的組織結(jié)構(gòu)、生理功能存在著既對立制約又協(xié)調(diào)統(tǒng)一的變化規(guī)律，以生克制化規(guī)律闡釋事物之間的相互關(guān)系及保持事物間的動態(tài)平衡。陰陽及五行不能脫離具體的事物單獨(dú)存在及變化，從中醫(yī)學(xué)角度研究疾病的診治來說，陰陽及五行的存在不能脫離患者的主訴、癥狀及體征等所有具體存在的客觀事實(shí)。相對于中醫(yī)學(xué)中系統(tǒng)、動態(tài)、整體的診治體系，西醫(yī)更加傾向于怎樣解決當(dāng)下最主要的問題，往往是治標(biāo)不治本。但因?yàn)橹嗅t(yī)的診治體系不能量化、標(biāo)準(zhǔn)化及透明化，尤其是像陰陽五行這樣的抽象、復(fù)雜的概念，不能得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的完全認(rèn)可，所以大家都在致力于找到能將中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相契合的一種研究方法。而代謝組學(xué)的興起給中醫(yī)發(fā)展提供了一個新的平臺，機(jī)體體液代謝產(chǎn)物的多樣化、數(shù)值化及組群的整體化，與陰陽五行的動態(tài)變化不謀而合。雖然現(xiàn)在代謝組學(xué)在中醫(yī)基礎(chǔ)的研究及應(yīng)用可能只是初步階段，但隨著研究的不斷進(jìn)展，有希望以現(xiàn)代化技術(shù)量化中醫(yī)體系，將中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融為一體。簡單的舉個例子，范群麗［9］采用氣相色譜-飛行時間-質(zhì)譜（GC-TOF/MS）的血清代謝組學(xué)技術(shù)，探討高血壓患者體內(nèi)的血清代謝學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)高血壓陰虛陽亢證患者不僅可與健康人從代謝組上相區(qū)分，還可與其他證型相區(qū)分，說明人體陰陽失調(diào)后可造成血清代謝物的變化，即不同的疾病、同病異證都存在物質(zhì)基礎(chǔ)差異，這與前期研究結(jié)果相一致［10］。

2代謝組學(xué)在藏象學(xué)說、經(jīng)絡(luò)學(xué)說中的應(yīng)用

藏象學(xué)說是中醫(yī)學(xué)理論體系的核心內(nèi)容，它是研究人體各臟腑、組織器官的生理功能、病理變化及其相互關(guān)系的理論。人體以五臟為中心，通過經(jīng)絡(luò)溝通聯(lián)絡(luò)、氣血津液灌注運(yùn)行形成一個完整的不斷變化的有機(jī)整體。五臟六腑的生理病理變化是獨(dú)立卻又是相互聯(lián)系的，不同臟腑的生理及病理變化在特定環(huán)境下產(chǎn)生的代謝物質(zhì)存在明顯差異。簡單地說，中醫(yī)學(xué)中的藏象學(xué)說就是通過外在可見形象以研究內(nèi)在不可見事物的方法。而現(xiàn)代研究方法中的代謝組學(xué)正是通過對體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝網(wǎng)路的變化，推斷機(jī)體受到各種外界因素影響后的最終結(jié)果。機(jī)體受到外界刺激后產(chǎn)生的代謝物的變化，不僅可以反映臟腑、經(jīng)絡(luò)的生理功能，也能反映臟腑、經(jīng)絡(luò)的病理變化。以五臟中的腎為例，腎為先天之本，腎藏精，主骨生髓，腎中精氣是促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育功能的重要組成部分，內(nèi)蘊(yùn)元陰元陽，能夠激發(fā)機(jī)體各種生理活動，是生命的原動力，支配著人的生、長、壯、老、已［11］。而如何進(jìn)一步理解腎精是什么，腎精是否存在，能不能將其量化，到底腎精的量在什么范圍內(nèi)是生理性的，在什么范圍內(nèi)是病理性的。所以我們希望可以利用代謝組學(xué)研究技術(shù)，測定健康人與腎精不足證的體液中代謝組群的差異，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度理解中醫(yī)學(xué)，更好地實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展。例如倪艷［12］提出利用“一對一”相關(guān)性研究和“一對多”的分析方法探討區(qū)分腸癌患者或肝癌患者的特異性和共有性變量，建立特征代謝模式方程，探討代謝組學(xué)分析技術(shù)篩選特異性指標(biāo)的應(yīng)用價值。同時我們也能從中受到啟發(fā)，可以通過分析機(jī)體尿液、唾液、汗液或血清等的代謝組群的差異，結(jié)合現(xiàn)代化生物學(xué)知識即具有明顯差異的代謝物質(zhì)在體內(nèi)的合成、轉(zhuǎn)化途徑，溯源到產(chǎn)生疾病的主要臟腑，而達(dá)到針對性的治療或者未病先知的目的。比如利用代謝組學(xué)研究“脾在液為涎”等中醫(yī)藏象學(xué)說的相關(guān)課題正在開展［13］。中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)說的現(xiàn)代化研究也在快速發(fā)展，唐勇等［14］發(fā)現(xiàn)針刺陽明經(jīng)穴對機(jī)體尿液代謝物的影響基本一致，均可以升高尿液中馬尿酸和氧化三甲胺的含量，降低甘氨酸含量；針刺陽明經(jīng)穴與針刺陽陵泉對尿液代謝物的影響差別不大，但與針刺委中后的差別明顯；針刺委中后尿液代謝物中肌酐明顯升高。

3代謝組學(xué)在病因病機(jī)中的應(yīng)用

病因病機(jī)學(xué)說是研究疾病發(fā)生原因、病變機(jī)制的系統(tǒng)理論，病因包括外感、內(nèi)傷、病理產(chǎn)物性病因等；而病機(jī)是在中醫(yī)整體觀念及辨證論治思想指導(dǎo)下，結(jié)合病因?qū)C(jī)體某一階段病理變化的闡述。機(jī)體在疾病發(fā)展變化的過程中，不同階段可能有不同的發(fā)病機(jī)制，產(chǎn)生不同的病理產(chǎn)物，應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)分析后，可能會發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的代謝產(chǎn)物的種類、數(shù)量等有所變化。所以隨著越來越多的代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)辨證、辨病的研究應(yīng)用，有可能使疾病的病理機(jī)制量化及標(biāo)準(zhǔn)化，使患者就醫(yī)時最常關(guān)注的事情———“為什么生病”一目了然。相應(yīng)的研究如朱萱萱［15］將中醫(yī)辨證方法同現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)理論相結(jié)合，探討冠心病中醫(yī)辨證分型與基于GC-TOF/MS的血清代謝組學(xué)的關(guān)系，結(jié)果表明該研究不僅可以有效區(qū)分疾病組和健康對照組，且男性患者中氣虛血瘀型和痰阻心脈型可明顯區(qū)分；女性患者中氣虛血瘀型、痰阻心脈型和氣陰兩虛型也可明顯區(qū)分。提示代謝組學(xué)方法可能成為冠心病病因病機(jī)有價值的新研究手段［16］。牟慧琴［17］認(rèn)為因研究者對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)的認(rèn)識側(cè)重不同，對此病的辨證分型各不同，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范化辨證施治，影響了中醫(yī)藥優(yōu)勢的發(fā)揮。代謝組學(xué)技術(shù)對不同病因病機(jī)導(dǎo)致的疾病發(fā)生后機(jī)體體液代謝物的進(jìn)行分析，可以將中醫(yī)辨治規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化。

4代謝組學(xué)在防治原則中的應(yīng)用

防治原則包括預(yù)防和治則兩方面。預(yù)防包括“治未病”的預(yù)防思想及其與養(yǎng)生的關(guān)系；治則是在整體觀念和辨證論治精神指導(dǎo)下，制定的治療疾病所必須遵循的原則。我國古代醫(yī)家非常重視疾病的預(yù)防，包括未病先防，既病防變，愈后防復(fù)?！端貑?#8226;四氣調(diào)神大論》載：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎！”古代醫(yī)家總結(jié)出了一些疾病發(fā)病前容易出現(xiàn)的癥狀，例如患者中風(fēng)前會有頭暈，甚至目眩，指端可能會出現(xiàn)麻木或口眼和肌肉不自主跳動等癥狀。雖然古代醫(yī)家總結(jié)出了一些疾病的發(fā)病預(yù)兆，但目前臨床很多疾病還未總結(jié)出發(fā)病征兆，況且隨著時間、環(huán)境、氣候等變化，出現(xiàn)愈來愈多的新發(fā)疾病，而診斷、治療的手段遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上疾病變化的速度。所以，現(xiàn)代越來越多的專家學(xué)者傾向于中醫(yī)學(xué)一貫堅(jiān)持的治未病思想。通過代謝組學(xué)技術(shù)分析不同疾病階段的機(jī)體體液代謝物的差異，有可能使“治未病”成為現(xiàn)實(shí)。代謝組學(xué)可以通過對“黑箱”外內(nèi)源性代謝物的種類及數(shù)量的變化，從疾病前兆到疾病發(fā)生，達(dá)到臨床診斷判定標(biāo)準(zhǔn)的逐步演變，獲得疾病前判定的科學(xué)依據(jù)，有利于對疾病進(jìn)行預(yù)防，并進(jìn)行預(yù)防效果的評價及預(yù)后評估。崔海珍等［18］通過亞健康脾虛證的尿液代謝組學(xué)研究成功區(qū)分出亞健康脾虛證組與健康人的尿液，初步得到其證型的代謝表型與差異性代謝物。分析出亞健康脾虛證的尿液代謝表型譜，從代謝譜圖中尋找到有生物學(xué)意義的特征代謝物組。從整體代謝途徑來研究亞健康脾虛證，有助于發(fā)展中醫(yī)整體觀在證候中的現(xiàn)代應(yīng)用，為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化深入研究提供新的依據(jù)。杜振華等［19］通過對乙肝肝硬化患者與健康人血清代謝輪廓分析，發(fā)現(xiàn)血清代謝物在乙肝肝硬化病程中的差異，可較靈敏地區(qū)分肝硬化的臨床分級，區(qū)分肝癌的發(fā)生與否。在大多疾病的發(fā)生發(fā)展中都有比較明顯的階段差異，結(jié)合中醫(yī)“治未病”的思想，代謝組學(xué)研究技術(shù)有較大的施展空間。

隨著科學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，不斷尋求新的科技手段發(fā)揮中醫(yī)的特色與優(yōu)勢是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)作為一門具有確切療效的臨床醫(yī)學(xué)，必然有其獨(dú)特的科學(xué)內(nèi)涵及毋庸置疑的存在價值。但由于中醫(yī)學(xué)缺乏現(xiàn)代科學(xué)理論的支持，沒有切合自身體系的評價標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致中醫(yī)藥發(fā)展相對緩慢。如果將現(xiàn)代科學(xué)的診治評價標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用到中醫(yī)藥臨床的指導(dǎo)中，包括臟腑、經(jīng)絡(luò)，辨病辨證、中藥方劑，病因病機(jī)及疾病的防治等，建立中醫(yī)相關(guān)的代謝組數(shù)據(jù)庫，使中醫(yī)學(xué)有一套統(tǒng)一的令人信服的現(xiàn)代化診治標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展必將快速前進(jìn)。因此應(yīng)用代謝組學(xué)的現(xiàn)代研究方法，從中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系出發(fā)，由淺入深，通過多靶點(diǎn)、多方面的研究理念，不斷推進(jìn)中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化研究，在繼承中創(chuàng)新，走出一條發(fā)展之路。（本文作者：劉穎、周紅光、吳勉華 單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)）