血液病研究狀況

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微血管(毛細(xì)血管)管徑為6～9μm，是血液與組織進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，其結(jié)構(gòu)與功能的改變是直接或間接導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，成為疾病評(píng)估參考及治療可能靶點(diǎn)。血液系統(tǒng)疾病根源于骨髓造血功能異常，越來(lái)越多的研究對(duì)血液病骨髓微血管的異常及其臨床意義進(jìn)行了深入全面的探討。本文就該方面研究進(jìn)展綜述如下。

1微血管的生成及其影響因子

1.1促微血管形成因子

血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)是骨髓血管生成的中樞性調(diào)節(jié)因子，與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)相互協(xié)同刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及分裂，在誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分化及增強(qiáng)生存中具有關(guān)鍵性作用。骨髓巨核細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的環(huán)氧酶-2(COX-2)同樣能誘導(dǎo)血管生成因子包括VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、白介素(IL)-6等的表達(dá)，抑制凋亡并減弱細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力［1］。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是缺氧反應(yīng)的上調(diào)因子，能通過(guò)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α(SDF1-α)介導(dǎo)的骨髓源血管調(diào)控因子調(diào)控多數(shù)血管生成因子。白介素家族中，IL-8、IL-1、IL-6同樣能促進(jìn)血管生成，應(yīng)用IL-6單抗能部分抑制該過(guò)程。此外，TGF(包括TGF-α和TGF-β)、TNF-α同樣是血管新生的刺激因子?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)通過(guò)降解基底膜糖蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)成分，進(jìn)而啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞的激活和遷移，整合素家族通過(guò)和不同配基結(jié)合，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附，有助于新生血管的成熟和穩(wěn)定，尤其是MMP2、MMP-9、MT1-MMP。

1.2抗微血管生成相關(guān)因子

色素上皮衍生因子(PEDF)是最具潛能的血管生成抑制因子，與其激活內(nèi)皮細(xì)胞Fas/FasL凋亡通路有關(guān)。炎癥負(fù)調(diào)控因子IL-10則能顯著抑制M1型巨噬細(xì)胞釋放VEGF。IL-27能顯著抑制骨髓瘤血管新生，進(jìn)而抑制腫瘤擴(kuò)增，抑制破骨細(xì)胞分化、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖［2］。此外，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素及凝血酶敏感蛋白-1同樣被證實(shí)具有抑制血管新生的作用，可能與抑制線粒體蛋白，包括下調(diào)Bcl-2等直接相關(guān)。

2常見(jiàn)血液病骨髓微血管的變化及臨床意義

2.1惡性血液病

2.1.1多發(fā)性骨髓瘤(MM)

MM是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有骨髓血管生成增加的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病。新生血管的形成在骨髓瘤疾病進(jìn)展中具有重要的作用，為瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)創(chuàng)造有利的微環(huán)境。而腫瘤漿細(xì)胞本身又能釋放大量的促血管生成因子，包括bFGF、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等，并能在IL-6刺激下分泌VEGF，形成惡性循環(huán)。大量的研究針對(duì)MM骨髓微血管密度(MVD)的臨床指導(dǎo)意義進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)從意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)到初發(fā)MM，到復(fù)發(fā)MM，盡管各型VEGF、bFGF無(wú)顯著變化，但MVD呈逐漸增加趨勢(shì)，認(rèn)為MVD可作為獨(dú)立的預(yù)后因子，提示疾病進(jìn)展或較差的預(yù)后［3］，可建議作為常規(guī)檢查開(kāi)展。

2.1.2白血病

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童骨髓微血管數(shù)明顯高于正常對(duì)照。兒童ALLT細(xì)胞型MVD較前驅(qū)B細(xì)胞型高，而在前驅(qū)B細(xì)胞型中，MVD與核型相關(guān)，具有t(12;21)要明顯低于超二倍體患者，預(yù)后相對(duì)較好，MVD與ALL高白細(xì)胞存在相關(guān)性［4］。最近有研究發(fā)現(xiàn)慢性淋巴細(xì)胞白血病患者骨髓MVD顯著升高，且與患者是否表達(dá)CD38及遺傳學(xué)異常相關(guān)［5］。而在髓系白血病中，高M(jìn)VD同樣表現(xiàn)為較短的總生存期，是獨(dú)立的預(yù)后因子。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為有必要將MVD作為常規(guī)檢查開(kāi)展。其中，對(duì)比增強(qiáng)磁共振正逐漸用于急性髓系白血病(AML)MVD檢測(cè)，證實(shí)與病理檢測(cè)具有較好的關(guān)聯(lián)性［6］。

2.1.3骨髓增生異常綜合征(MDS)

MDS是一組異質(zhì)性造血干細(xì)胞疾病，逐漸被定性為腫瘤性疾病。近來(lái)有研究認(rèn)為MVD在MDS不同危險(xiǎn)分層中同樣具有一定意義。MVD在RAEB-t、RAEB與慢性粒細(xì)胞白血病(CMML，現(xiàn)歸為MPN)中顯著高于RA及RARS型，在IPSS3分者高于0及1分者［7］。但意外的是，MDS繼發(fā)白血病時(shí)MVD卻顯著減少，同時(shí)也低于初發(fā)的原發(fā)AML，可能與前者血管生成抑制因子的釋放增加相關(guān)，在運(yùn)用血管生成抑制劑時(shí)需區(qū)別對(duì)待。

2.1.4骨髓增殖性腫瘤(MPN)

典型的MPN包括真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)及原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)。JAK2V617F突變可見(jiàn)于90%～95%的PV及50%的ET、PMF患者中。研究發(fā)現(xiàn)，不同類型MPN其MVD程度不同，表現(xiàn)為PMF＞＞PV＞ET，骨髓纖維化是獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［8］，并且JAK2V617F等位基因突變負(fù)荷量同樣與MVD正相關(guān)［9］，提示JAK2基因突變可能參與了血管生成的部分環(huán)節(jié)。

2.1.5其他

惡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的預(yù)后更被臨床所關(guān)注。研究認(rèn)為，VEGF的表達(dá)與否顯著影響外周T淋巴瘤的2年生存率(25.4%對(duì)83.3%)，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，VEGF除了促進(jìn)淋巴組織血管生成外，同樣參與惡性淋巴瘤的骨髓浸潤(rùn)及骨髓微血生成過(guò)程。此外，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)是一類肥大細(xì)胞異常增生侵犯多種組織器官腫瘤性疾病。伴骨髓浸潤(rùn)的SM患者M(jìn)VD明顯高于單純皮膚型，且浸潤(rùn)程度與骨髓MVD呈正相關(guān)。

3非惡性血液病

3.1再生障礙性貧血(AA)

AA屬造血功能衰竭性疾病，骨髓非造血細(xì)胞比例明顯升高。造血細(xì)胞的增殖分化需要來(lái)自骨髓細(xì)胞自分泌及外周循環(huán)的各類因子的刺激，近來(lái)不少研究對(duì)AA患者骨髓微血管進(jìn)行了探討，認(rèn)為該疾病患者骨髓MVD較正常對(duì)照明顯減少，且重型AA更顯著。并且在免疫抑制劑或骨髓移植治療后，MVD及VEGF均顯著上升，但以免疫抑制劑的作用更明顯，可能與環(huán)孢菌素具有直接刺激造血或非造血細(xì)胞分泌VEGF有關(guān)［10］。

3.2其他

地中海貧血與鐮狀細(xì)胞病(SCD)均為遺傳性血紅蛋白分子功能紊亂疾病，患者表現(xiàn)為慢性溶血、貧血，機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)。地中海貧血患者骨髓表現(xiàn)為肥大性增生，血管增生加強(qiáng)，最近的研究顯示其外周血VEGF較正常顯著升高，并且認(rèn)為脾臟切除與過(guò)早使用螯合劑是進(jìn)一步加重血管生成的危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制仍有待于明確。而SCD患者，同樣可表現(xiàn)為外周SDF-1及前血管生成因子增加，可能與血管生成素-2的上調(diào)表達(dá)有關(guān)。

4針對(duì)血管新生的治療

4.1抑制血管新生

4.1.1抗VEGF

單抗(貝伐珠單抗)貝伐珠單抗是第一個(gè)具有阻斷VEGF與其受體結(jié)合的人源化抗VEGFIgG單克隆抗體。研究發(fā)現(xiàn)盡管單用貝伐珠單抗難治復(fù)發(fā)性白血病無(wú)療效反應(yīng)，但能顯著抑制VEGF表達(dá)，有學(xué)者建議將其作為難治復(fù)發(fā)AML化療后序貫治療手段，Ⅱ期臨床研究在MA(阿糖胞苷2g/m2第1天，米托蒽醌40mg/m2第4天)方案后第8天給予貝伐珠單抗(10mg/kg)，總反應(yīng)率達(dá)到48%，完全緩解達(dá)到33%，同樣能明顯降低骨髓MVD，93%患者血清VEGF在單抗使用后2h下降［11］。

4.1.2免疫調(diào)節(jié)藥物(沙利度胺、雷利度胺)

沙利度胺主要通過(guò)抑制TNF-α合成并選擇性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群分布，增加輔助性T細(xì)胞比例從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的功能。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在治療MM的研究中發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有顯著的抗血管生成的作用，能明顯下調(diào)血清VEGF及IL-6表達(dá)，雷利度胺具有更強(qiáng)的作用(2～3倍)且副反應(yīng)相對(duì)降低。近期研究發(fā)現(xiàn)兩者在PMF的治療中同樣具有一定的優(yōu)勢(shì)，能使42.9%～57.1%的患者取得臨床進(jìn)步，有效控制疾病進(jìn)展［12］。研究明確免疫調(diào)節(jié)藥物在MDS(尤其5q-綜合征患者)、AML(總反應(yīng)率達(dá)25%)、CLL中發(fā)揮作用，部分仍與其抗血管生成，降低骨髓MVD直接相關(guān)。

4.1.3酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑能夠通過(guò)直接抑制VEGF受體介導(dǎo)的信號(hào)通路(尤其是c-kit與Flt3)而阻斷血管生成。一項(xiàng)SU5416的Ⅱ期臨床研究，納入難治性及無(wú)法耐受高強(qiáng)度化療的AML患者42例，經(jīng)過(guò)1個(gè)周期治療，7例取得部分緩解，且測(cè)定患者骨髓VEGFmRNA表達(dá)及骨髓MVD均明顯降低［13］，部分有個(gè)案報(bào)道給予二次復(fù)發(fā)AML患者SU5416治療12周后，取得了持續(xù)緩解。索拉非尼作為Raf激酶和VEGF受體-2的抑制劑，研究證實(shí)其在MM患者體內(nèi)能發(fā)揮抗血管的作用，可能與其阻礙Akt磷酸化有關(guān)，并能協(xié)同雷帕霉素抑制下游的mTOR表達(dá)，并且在最近的研究亦將其應(yīng)用于難治及復(fù)發(fā)的AML患者，完全緩解率達(dá)10%(5/50)，而所有這些患者均存在Flt-3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變，提示該藥物對(duì)存在Flt-3突變的AML患者效佳。其他關(guān)于PTK787/ZK222584在MDS、PMF的研究應(yīng)用均有報(bào)道，取得較好療效，但是否與抑制血管生成直接相關(guān)尚無(wú)明確結(jié)論。

4.1.4蛋白酶體抑制因子(硼替佐米)

硼替佐米是一種選擇性且可逆的蛋白酶體抑制劑，目前多應(yīng)用于MM及套細(xì)胞淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)，VMP(硼替佐米+美法侖+潑尼松)治療MM3年總生存率可達(dá)68.5%，顯著高于MP方案的54%，這可能與VMP方案中硼替佐米發(fā)揮了直接抑制MM患者骨髓源內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，阻斷VEGF、IL-6的分泌及血管生成素的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮抗血管生成有關(guān)，減輕腫瘤負(fù)荷。

4.1.5其他

復(fù)發(fā)的、對(duì)二線化療無(wú)反應(yīng)及無(wú)法進(jìn)行移植的侵襲性NHL預(yù)后極差。有Ⅱ期臨床研究將COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布(400mg，每日2次)聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺(50mg，每日1次)及甲氨蝶呤(2.5mg)治療難治及復(fù)發(fā)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)果41例患者中31.7%達(dá)到部分反應(yīng)，48.8%疾病無(wú)進(jìn)展，無(wú)病生存12個(gè)月，可作為后期選擇方案。另有研究聯(lián)合大劑量塞來(lái)昔布(400mg，每日2次)與沙利度胺(800mg，每日1次)治療難治及復(fù)發(fā)MM患者，總反應(yīng)率可達(dá)42%，而且前8周接受總量超過(guò)40g塞來(lái)昔布的患者具有更好的反應(yīng)率(62%對(duì)30%)，但大劑量塞來(lái)昔布的使用毒性較高，仍需謹(jǐn)慎選擇。此外，有研究發(fā)現(xiàn)亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病有效同樣與其抗骨髓微血管生成有關(guān)。

4.2調(diào)節(jié)促進(jìn)血管新生

4.2.1免疫抑制劑(環(huán)孢菌素，CsA)CsA

作為AA的一線治療藥物，單用有效率約40%。關(guān)于CsA體內(nèi)對(duì)患者血清VEGF的影響尚未定論，有報(bào)道提高VEGF可能與血管生成素Ⅱ上調(diào)表達(dá)有關(guān)，而CsA又能通過(guò)抑制激活性T細(xì)胞的細(xì)胞核因子及COX-2抑制血管新生。AA患者接受免疫抑制劑(ATG或聯(lián)合CsA)治療后的血清VEGF及骨髓MVD明顯升高，不排除CsA在促進(jìn)血管生成中的作用，但具體機(jī)制仍待深入明確。

4.2.2粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)

G-CSF具有刺激粒系母細(xì)胞的增殖和分化，并可增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞功能的作用。G-CSF能促進(jìn)CD11b+Gr1+髓樣細(xì)胞的活化和募集，而后者被證實(shí)具有促進(jìn)血管生成及抑制T細(xì)胞功能的作用，可易化腫瘤介導(dǎo)的免疫耐受過(guò)程，并降低疾病對(duì)抗VEGF治療的敏感度，進(jìn)而促進(jìn)血管新生，但在惡性血液病中需謹(jǐn)慎使用。造血干細(xì)胞移植正常供者在G-CSF動(dòng)員后，同樣可見(jiàn)血清VEGF顯著升高，同時(shí)Tie-2(一種血管生成負(fù)調(diào)控因子)表達(dá)降低。目前臨床已將G-CSF作為AA伴粒缺患者的常規(guī)治療藥物之一，從上述作用考慮，應(yīng)用G-CSF似乎具有其他更重要的意義，值得進(jìn)一步探討。