基因組學的發(fā)展精選(九篇)

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第1篇：基因組學的發(fā)展范文

關鍵詞：少數(shù)民族 學校教育 現(xiàn)狀 發(fā)展

20世紀末，隨著以“中華文化為母語的音樂教育”①口號的提出，越來越多的學者開始把關注點放在對中國傳統(tǒng)音樂文化自身的繼承與發(fā)展上面。而少數(shù)民族地區(qū)因其獨特的人文風情，擁有著豐富的民族音樂文化資源，這些已然成為少數(shù)民族地區(qū)學校音樂教育的關注點，但是少數(shù)民族地區(qū)一般都是經(jīng)濟欠發(fā)達的貧困地區(qū)，教育資源相對貧乏，尤其是在音樂教育方面，普遍存在著師資力量薄弱、教學設施匱乏、教育理念落后等現(xiàn)象。

一、當前少數(shù)民族地區(qū)學校音樂教育的現(xiàn)狀

由于經(jīng)濟欠發(fā)達，桑植地區(qū)現(xiàn)今仍屬處于國家標準之下的貧困縣范疇。由此，在學校音樂教育中所體現(xiàn)出的問題尤為突出。

（一）教學資源極度缺乏仍舊是制約學校音樂教育發(fā)展的重要因素

教師隊伍薄弱。教師是課堂教學活動的引導者、參與者，是音樂教學中不可缺少的部分。然而在桑植一些偏遠的“老、少、邊、窮”地區(qū)，音樂教師的缺乏仍是制約其學校音樂教育發(fā)展的重要因素。相較于桑植縣城鎮(zhèn)地區(qū)的音樂教育而言，位于桑植縣偏遠的鄉(xiāng)村地區(qū)，音樂教師的缺乏是存在的普遍現(xiàn)象。尤其是在一些偏僻的鄉(xiāng)村學校，音樂教師的崗位常常處于缺乏的狀態(tài)，甚至一些學校根本就沒有專職的音樂教師，音樂課一般由文化課老師兼任，這種狀況，嚴重制約了音樂教育的良好開展。

教學設備匱乏。教學設施包括專門的音樂教室，多媒體設備，各種樂器，輔助實施設施及教材等。其中，最主要的是器材。音樂器材的演繹，是音樂的重要表達形式，因而教學設備對于音樂文化的有效傳播起著十分重要的作用；同時，隨著互聯(lián)網(wǎng)時代的到來，多媒體教學在現(xiàn)今社會已然成為了不可或缺的一種教學手段，利用多媒體創(chuàng)設情境，讓學生身臨其境的感受音樂并融入到音樂學習的文化語境之中去，可以有利于學生更好的理解音樂文化。而桑植地區(qū)除了極少數(shù)城鎮(zhèn)學校配置了音樂教學所必備的相應設備之外，大部分學校連音樂課所必需的基礎設施都沒有，甚至于在一些鄉(xiāng)村小學，每位同學一本音樂課本都是不具備的，這對于學生來說，是多么的可悲！

（二）落后的教學理念是制約當前學校音樂教育發(fā)展的主要因素

首先，應試教育背景下忽視了音樂教育的價值。音樂教育對學生健全人格的塑造，創(chuàng)造力思維能力的培養(yǎng)以及自信心的樹立等方面有著其它學科所不能替代的作用。但在現(xiàn)行應試教育的背景下，在大多數(shù)老師以及家長的思想觀念中，音樂課是可有可無的。特別是在“老少邊窮”地區(qū)的學校這種情況尤為突出。為了在中考、高考中能夠取得好成績，音樂課時被大量占用的現(xiàn)象實屬常見。一些教師認為對于身處于偏遠地區(qū)的學生而言，應該把更多的時間用在文化課的學習上面，只有學好文化課，在考試中取得好成績，考出高分數(shù)才是學習的唯一目標。

其次，音樂課缺乏以文化理解為目標的教學范式。長期以來，學校的音樂教學過程仍舊以教授音樂基礎知識和音樂基本技能的“雙基”為音樂教學主要目標，甚至是唯一目標。而音樂課的教學模式則為老師給學生教唱一首歌曲，學生通過對音符的學習而學會了該首歌曲，音樂課的任務就算是完成了。而學生對于歌曲所要表達的內(nèi)容是什么、歌曲背后所蘊含著什么樣的文化全然不知。這種缺少文化背景的音樂教學，實際很難達到音樂教育的目的，也不可能讓學生真正懂得音樂的內(nèi)涵。

再者，刻板的教學方式是對音樂教育錯誤認識的直接體現(xiàn)。許多老師、家長乃至于學生，都沒有充分認識到音樂教育的重要性，沒有將之作為一門重要的學科來對待，使得音樂課成為了“純玩課”、“休閑課”、“應付課”、“教唱課”。在桑植縣偏遠的鄉(xiāng)村學校，此種情況尤為突出，音樂課的上課方式為老師教唱一首歌曲，在教唱的過程中，老師先唱一句，學生緊跟著學唱一句，由此刻板循環(huán)，直至學生學會為止。整堂課下來，學生猶如“復讀機”一樣，只知道一句一句的重復老師所唱，一味的機械式的被動學習，而沒有充分的發(fā)揮自己的主觀能動性，其主體地位沒有得到實現(xiàn)。

二、少數(shù)民族地區(qū)學校音樂教育的發(fā)展方向

基于以上現(xiàn)象，筆者認為，邊遠落后少數(shù)民族地區(qū)的音樂教育，在發(fā)展中應當著重從以下幾方面入手。

（一）樹立正確的教育思想，重視音樂教育

音樂是與生命、生活息息相關的一種藝術形式，是生命意志的直接表現(xiàn)。音樂生于人心，與人的情感聯(lián)系非常緊密?！胺惨粽?，生人心者也。情動于中，故形于聲。聲成文，謂之音?！雹谌说乃妓?，喜怒哀樂，素質修養(yǎng)，都會通過音樂表現(xiàn)出來。因而音樂本身就是人類生活的重要組成部分，沒有哪一個民族不熱愛。再者言之，“致樂以治心者也?！雹垡魳肥巧鐣钪凶顝V泛又最容易為人們接受的文化形態(tài)，也是提高生活質量最直接、最有效的手段，對人的思想、人格、情趣等各方面健康成長具有重要意義，必然成為育德啟智和調節(jié)情感，提高素質的重要工具。

（二）創(chuàng)辦特色教學，將民族音樂納入到音樂教育之中

近年來，在重視、發(fā)揚和傳承傳統(tǒng)文化的時代背景中，音樂界“以中華文化為母語”的音樂教育理念，呼吁重視中華傳統(tǒng)音樂文化，使學生在學習音樂的同時能夠理解其所蘊含的文化，理解音樂文化成為了音樂學習的一個重要方面。筆者認為，落實這一理念，關鍵在于兩個方面：一是堅持傳統(tǒng)樂教理論，堅守人格培育、美化生活的方向。今天我們的音樂教育，就應當采用優(yōu)良的音樂資源引導教育學生，接受高尚，擁抱正能量，最終走向幸福美好的前景；二是抓住民族音樂的靈魂，將音樂教育扎根于民族傳統(tǒng)文化的沃土之中，中華民族幾千年的文化當中，不乏豐富的音樂理論和音樂教育理論，擁有眾多令世界驚嘆的音樂表現(xiàn)形式。

（三）將學校作為保護、傳承和弘揚本地音樂文化的主渠道

少數(shù)民族是擅長歌舞的民族，其獨特的民俗風情孕育著多姿多彩的音樂文化，桑植縣是一個少數(shù)民族聚居地區(qū)，孕育出了桑植民歌、土家族擺手舞、白族仗鼓舞等多種民間藝術形態(tài)，但是現(xiàn)今隨著大量年輕人離開村寨外出打工，民族文化難以為繼，大多數(shù)傳承模式都是靠個別年逾古稀的傳承人帶幾個親傳弟子，無法大面積保留和規(guī)?；瘋鞒?，使得一些文化遺產(chǎn)瀕臨滅絕。因此，將本地特色的音樂文化遺產(chǎn)的保護傳承與學校音樂教育相結合，以學校為依托，利用學校音樂教育來發(fā)掘傳承本地音樂文化，使學校成為其宣傳、保護、傳承的主渠道，對于保護本地音樂文化是一種行之有效的方式。

現(xiàn)今，隨著多元文化背景下的文化沖擊，越來越多的學者開始把注意力聚焦在對中國自身傳統(tǒng)文化的繼承與發(fā)展方面，保護好、發(fā)展好本地的特色文化成為大家普遍關注的問題，學校作為文化傳播的主要途徑，理應承擔起傳承民族音樂文化的重任。但是由于受到種種條件的制約，致使現(xiàn)今大多數(shù)少數(shù)民族地區(qū)的學校音樂教育狀況都不容樂觀，無論是教學資源，還是教學理念，都存在一定的問題，這就需要切實下大力去改善，一方面地方政府應當加大對少數(shù)民族地區(qū)學?；A設施的投入，另一方面組建專門的民族音樂師資隊伍，更新教育理念，賦予學校研究、傳承和保護地方民族音樂文化遺產(chǎn)的責任。由此，不但可以發(fā)展少數(shù)民族地區(qū)的學校音樂教育，體現(xiàn)少數(shù)民族地區(qū)學校音樂教育的鮮明特色，且通過學校音樂教育的方式來保護和開發(fā)本地的音樂文化，從而拓寬了保護傳承的渠道，使得少數(shù)民族地區(qū)的民間音樂文化得以更好的保護與傳承。

注釋：

①關新.《中華文化為母語的音樂在京研討會紀要》，《中國音樂》，1996.2

②王書良等：《論語?秦伯》中國文化精華全集哲學卷，北京：中國國際廣播出版社，1992：83.

③《禮記?樂記》，北京：北京華文出版社，2009：331.

參考文獻：

[1]謝嘉幸，郁文武.音樂教育與教學法[M].北京：高等教育出版社，2006.

[2]管建華.21世紀初：世界多元文化音樂教育與音樂人類學在中國[J].音樂藝術（上海音樂學院學報），2009，（01）.

第2篇：基因組學的發(fā)展范文

關鍵詞：藥物基因組學；中藥；基因組技術

中圖分類號：[R932] 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2013）44-0160-02

中藥是中華民族的瑰寶，隨著生物科技的發(fā)展，我們也越來越關注運用現(xiàn)代科學技術對中藥進行全面研究。基因組學是20世紀末發(fā)展起來的一門科學，隨著人類基因組計劃的完成及后基因組時代的到來，藥物基因組（Pharmacogenomics），即研究遺傳變異與藥物反應相互關系的一門學科，是以提高藥物的療效和安全為目標，已成為新的研究重點。藥物基因組學的發(fā)展為中藥現(xiàn)代化提供了良好契機。

一、基因組學概述

1.基因組學定義?；蚪M學（Genomics）是研究基因組的科學，它以分子生物學、電子計算機和信息網(wǎng)絡技術為研究手段，以生物體內(nèi)全部基因為研究對象，在全基因組背景下和整體水平上探索生命活動內(nèi)在規(guī)律及內(nèi)在環(huán)境對機體影響機制的科學。它從全基因組的整體水平，而不是單個水平，來研究生命這一具有自組織和自裝配特性的復雜系統(tǒng)，認識生命活動的規(guī)律，從而將更加接近生命的本質和面貌。

2.基因組研究內(nèi)容?；蚪M學作為一門新興學科，根據(jù)其研究對象，研究的重點及研究的目的不同，又分成多分支學科。根據(jù)研究的重點不同，基因組學可以分為結構基因組學和功能基因組學，結構基因組學以全基因組測序為目標，而功能基因組學以基因功能鑒定為目標。根據(jù)研究的對象不同還可將基因組學分為疾病基因組學、比較基因組學、藥物基因組學和環(huán)境基因組學等。基因組研究可以理解為：①基因表達概況研究，即比較不同組織和不同發(fā)育階段、正常狀態(tài)與疾病狀態(tài)，以及體外培養(yǎng)的細胞中基因表達模式的差異，技術包括傳統(tǒng)的RTPCR，RNase保護試驗，RNA印跡雜交等。②基因產(chǎn)物-蛋白質功能研究，包括單個基因的蛋白質體外表達方法，以及蛋白質組研究。③蛋白質與蛋白質相互作用的研究，利用酵母雙雜交系統(tǒng)，單雜交系統(tǒng)（one-hybrid system），三雜交系統(tǒng)（thrdee-hybrid system）以及反向雜交系統(tǒng)（reverse hybrid system）等。

二、中藥研究中常用的基因組技術

1.基因芯片技術?；蛐酒址QDNA芯片（DNA chip）、DNA微陣列，是基于核酸、探針互補雜交技術原理，將大量的寡核酸片段按預先設定的排列順序固化在載體表面如硅片或玻片上，并以此為探針，在一定的條件下與樣品中的待測的靶基因片段或DNA序列雜交，通過檢測雜交信號的強度及分布來實現(xiàn)對靶序列信息的快速檢測和分析。目前已成為基因表達分析的最常用工具?；蛐酒夹g具有高通量、并行、高內(nèi)涵的特點，這就為探索中藥作用機理開辟了新領域?，F(xiàn)代藥理學分子水平研究表明藥物作用都有其靶點，基因芯片可以確定靶組織的基因表達模式，從而將中藥作用的靶基因全部顯示出來。如陳明偉利用基因芯片技術檢測中藥單體人參皂苷20（R）Rg3對腫瘤血管生長調控因子（VEGF）蛋白表達的抑制作用?；蛐酒夹g還有助于確定中藥有效部位，通過基因芯片技術迅速篩選起作用的中藥有效成分。此外，基因芯片技術在中藥材鑒定，道地藥材篩選，中藥新藥研發(fā)等方面都有重要的應用。

2.DNA分子標記技術。①RAPD技術。RAPD即隨機擴增多態(tài)性DNA，在1990年由Welsh與Williams等人發(fā)展起來，是建立在PCR（Polymerase Chain Reaction）基礎之上的一種可對整個未知序列的基因組進行多態(tài)性分析的分子技術。其以基因組DNA為模板，以單個人工合成的隨機多態(tài)核苷酸序列（通常為10個堿基對）為引物，在熱穩(wěn)定的DNA聚合酶作用下，進行PCR擴增。RAPD技術能快捷地辨別出不同遺傳物質之間最微小的DNA偏差，而且耗材較少，不必提前獲知其基因堿基順序，通過對遺傳資源的分析，從遺傳多樣性中得到詳盡的遺傳信息?，F(xiàn)在，RAPD技術已成功鑒定細辛、蒲公英、龍膽草、人參及西洋參等藥材。②RELP技術。RELP技術即限制性長度多態(tài)性分析技術，就是將DN段用限制性內(nèi)切酶消化后，進行限制性片段長度多態(tài)性分析。RELP技術可以確定基因種屬的特異性和藥材的鑒定。陳美蘭采用PCR-RFLP方法從分子水平鑒定人參中有效成分人參皂苷的含量，克服了因人參分布易受生長環(huán)境、儲存條件和加工等諸因素影響，采用傳統(tǒng)的形態(tài)學和組織學方法難以鑒別的缺點。

3.PCR技術。PCR技術即聚合酶鏈式反應技術，是體外擴增DNA序列的技術，廣泛應用于目的基因的制備等幾乎所有的分子生物學領域。DNA的保存需要嚴格的條件，在正常的中藥材加工和儲存過程中是很難做到的。王嚴明等通過PCR技術從保存了9年的藥材龜板中提取DNA，成功進行了DNA指紋鑒定。

4.DNA測序技術。DNA測序技術，即測定DNA序列的技術。在分子生物學研究中，DNA的序列分析是進一步研究和改造目的基因的基礎。該技術包括單向測序（Single-Read Sequencing），雙向測序（Paied-End Sequencing）混合樣品測序（Indexed Sequencing）。DNA測序技術在中藥品質研究中有重要的應用，劉玉萍等采用PCR直接測序技術測定半夏及其偽品的18SrRNA基因核苷酸序列并作序列變異和選擇性內(nèi)切酶譜（PCR-SR）分析，為半夏正品鑒別提供分子依據(jù)。此外，該技術還可以用于中藥的品質鑒定，仇萍等通過DNA指紋圖譜從分子水平對中藥材種質進行準確分析，從而為鑒定藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣提供依據(jù)。

三、展望

基因組學研究已把揭示生命本質提高到了一個全新水平，同樣它在中藥各個領域的滲透也使中藥發(fā)展有了更廣闊的前景，將推動中藥在種材培育、藥材鑒定、機理闡述和新藥研發(fā)的進步，促進中藥走出中國，走向世界。

參考文獻：

[1]侯燦.后基因組時代的統(tǒng)一醫(yī)藥學——展望21世紀復雜性科學的一個新前沿（一）[J].中國中西醫(yī)結合，2002，22（1）：5-7.

[2]朱華，吳耀生.基因芯片技術在藥用植物研究中的應用.中草藥，2005，36（10）：144l-1444.

[3]荊志偉，王忠，高思華等.基因芯片技術與中藥研究—中藥基因組學[J].中國中藥，2007，32（4）：289-292.

[4]陳明偉，倪磊，趙小革.人參皂苷R93對腫瘤血管生長調控因子蛋白表達抑制作用的研究[J].中國中藥，2005，30（5）：357-360.

[5]侯敏芳.分子生物技術在中藥鑒定中的應用[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2010，3（4）：120-130.

[6]陳美蘭.采用RAPD和PCR-RFLP方法從分子水平鑒定人參[J].Biol Pharm Bull，2001，24（8）：872-875.

[7]王亞明，周亞光，吳平等.中藥龜板和鱉甲中DNA的提取和擴增[J].藥學學報，1996，31（6）：472-476.

第3篇：基因組學的發(fā)展范文

藥物基因組學是伴隨人類基因組學研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關系的學科。

基因多態(tài)性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在?；蚨鄳B(tài)性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響麻醉藥物的作用。

基因多態(tài)性對藥代動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面。與麻醉藥物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多?；蚨鄳B(tài)性對藥效動力學的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個體對藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個體對咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現(xiàn)為用藥后鎮(zhèn)靜時間的延長。

吸入麻醉藥與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關。氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應。

神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時間窒息有關。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態(tài)性是A118G和G2172T?？纱蚝颓R多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關。

局部麻醉藥與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識到不同個體對藥物的反應存在差異。麻醉藥的藥物基因組學研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應的個體差異，更重要的是在用藥前就可以根據(jù)病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達到真正的個體化用藥。

能夠準確預測病人對麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標之一。若能了解藥物基因組學的基本原理，掌握用藥的個體化原則，就有可能根據(jù)病人的不同基因組學特性合理用藥，達到提高藥效，降低毒性，防止不良反應的目的。本文對藥物基因組學的基本概念和常用麻醉藥的藥物基因組學研究進展進行綜述。

一、 概述

二十世紀60年代對臨床麻醉過程中應用琥珀酰膽堿后長時間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進了藥物遺傳學（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展，可以說這門學科最早的研究就是從麻醉學開始的。

藥物基因組學(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學研究的新領域，主要闡明藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標，研究影響藥物吸收、轉運、代謝、消除等個體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對藥物的不同反應，并由此開發(fā)新的藥物和用藥方法的科學。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學”，1997年Marshall提出“藥物基因組學”。藥物基因組學是藥物遺傳學的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應關系的學科。但藥物遺傳學主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響；而藥物基因組學除覆蓋藥物遺傳學研究范疇外，還包括與藥物反應有關的所有遺傳學標志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領域更為廣泛[1，2，3]。

二、基本概念

1．分子生物學基本概念

基因是一個遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism，SNP)。目前為止，已經(jīng)鑒定出13 000 000多種SNPs。突變和多態(tài)性?？苫Q使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數(shù)字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數(shù)字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。

(2)對于單個基因密碼子導致氨基酸轉換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉換的氨基酸的來標記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質中第70個氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學的研究內(nèi)容

基因多態(tài)性是藥物基因組學的研究基礎。藥物效應基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學研究的關鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點、藥物轉運蛋白等。其中研究最為深入的是麻醉藥物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關性[1，2，3]。

基因多態(tài)性可通過藥物代謝動力學和藥物效應動力學改變來影響藥物作用，對于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的麻醉藥物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對藥物代謝動力學的影響

基因多態(tài)性對藥物代謝動力學的影響主要是通過相應編碼的藥物代謝酶及藥物轉運蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉運、代謝和生物轉化等方面[3，4，5，6]。

1、藥物代謝酶

與麻醉藥物代謝有關的酶有很多，其中對細胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細胞色素P-450（CYP45O）

麻醉藥物絕大部分在肝臟進行生物轉化，參與反應的主要酶類是由一個龐大基因家族編碼控制的細胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應CYP45O基因超家族內(nèi)的進化關系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標阿拉伯數(shù)字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個變化則在表達式后加上一個阿拉伯數(shù)字，如CYP2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會使肌肉麻痹持續(xù)時間在個體間出現(xiàn)顯著差異。

2、藥物轉運蛋白的多態(tài)性

轉運蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉運，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個體間P-糖蛋白的表達差別明顯，MDR1基因的數(shù)種SNPs已經(jīng)被證實，但其對臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對藥物效應動力學的影響

麻醉藥物的受體（藥物靶點）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個體對許多藥物敏感性的差異，產(chǎn)生不同的藥物效應和毒性反應[7，8]。

1、藍尼定受體-1（Ryanodine receptor-1，RYR1）

藍尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignant hyperthermia，MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1 基因異常而導致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現(xiàn)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動子、內(nèi)含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個體之間μ-阿片受體基因的表達水平有差異，對疼痛刺激的反應也有差異，對阿片藥物的反應也不同。

3、GABAA 和 NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質門控離子通道，能夠調節(jié)多種麻醉藥物的效應。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關，但尚未見與麻醉藥物敏感性有關的報道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報道，但尚未發(fā)現(xiàn)與之相關的疾病。

（三）基因多態(tài)性對其它調節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點，也不影響藥代和藥效動力學，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會改變個體對藥物的反應。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應。鮮紅色頭發(fā)的出現(xiàn)幾乎都是黑皮質素-1受體（MC1R）基因突變的結果。MC1R基因敲除的老鼠對麻醉藥的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數(shù)苯二氮卓類藥經(jīng)肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產(chǎn)物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實驗顯示不同個體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細胞色素CYP 2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個體與正常等位基因G純合子個體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個體對地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現(xiàn)為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識消失的時間延長[9，10]。

五、吸入麻醉藥與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入麻醉藥的藥物基因組學研究主要集中于尋找引起藥物副反應的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因變異與MH密切相關，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機體對在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應，但其發(fā)生機制還不十分清楚 [7，11]。

六、神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經(jīng)肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點突變而導致一個氨基酸的改變，與應用肌松劑后長時間窒息有關。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個等位基因)表達，會導致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時間通常會延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個等位基因)表達則更加延長其恢復時間，比正常人增加60倍。法國的一項研究表明，應用多聚酶鏈反應（PCR）方法，16例發(fā)生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應用可以縮短術后恢復時間和降低醫(yī)療費用[6，12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關效應—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物的代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過CYP2D6轉化為它的活性代謝產(chǎn)物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對33名曾使用過曲馬多的死者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，CYP2D6等位基因表達的數(shù)量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關，說明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報道顯示兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質，也是痛覺傳導通路上腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)的調控因子。研究證實Val158Met COMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報道，G1947A多態(tài)性個體對實驗性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內(nèi)源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部麻醉藥與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對應體，主要經(jīng)肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產(chǎn)物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide (PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對159例墨西哥人的DNA進行檢測，發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現(xiàn)日本人中CYP1A2基因存在6種導致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現(xiàn)可能對藥物代謝動力學的研究、個體化用藥具有重要意義[17，18，19]。

九、總結與展望

第4篇：基因組學的發(fā)展范文

【摘要】

整體醫(yī)學是一種弱整體觀，理論基礎是還原科學觀。未來的整體醫(yī)學是以中醫(yī)學為核心的功能與結構統(tǒng)一的醫(yī)學體系。中醫(yī)學的整體觀經(jīng)歷了一個發(fā)展過程，中醫(yī)現(xiàn)代化必須從《內(nèi)經(jīng)》的整體觀開始，而中醫(yī)基因組學和中醫(yī)心理學是關鍵。中醫(yī)現(xiàn)代化的目的就是用現(xiàn)代的語言和當代科學技術重新描述人與自然、人與社會平衡條件下的人整體及其運動規(guī)律。整體醫(yī)學的崛起將給中醫(yī)藥學的國際化帶來機遇。

【關鍵詞】 整體醫(yī)學； 基因組； 中醫(yī)心理學； 中醫(yī)基因組學

1 整體醫(yī)學

整體醫(yī)學是現(xiàn)代社會正在興起的一種醫(yī)學體系，將醫(yī)學看成一個有機整體，從整體上來認識醫(yī)學的性質、對象和目的。整體醫(yī)學與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學在外表近似，但是本質有所不同。整體醫(yī)學從本質上說，是一種系統(tǒng)論。整體醫(yī)學就是用整體觀認識醫(yī)學的各個要素。 而整體醫(yī)學的整體觀是建立在現(xiàn)代科學技術所認識的所有聯(lián)系的基礎上，從科學的長遠發(fā)展上來說，這是一種弱整體觀，一種綜合論，理論基礎是還原科學觀。

醫(yī)學的發(fā)展大致經(jīng)歷了三個時代，即經(jīng)驗醫(yī)學時代、實驗醫(yī)學時代和當前的整體醫(yī)學時代。經(jīng)驗醫(yī)學時代為自然哲學醫(yī)學模式，實驗醫(yī)學時代為生物醫(yī)學模式，而整體醫(yī)學時代為生物-心理-社會醫(yī)學模式。當今醫(yī)學的特點是處在實驗醫(yī)學時代向整體醫(yī)學時代的過渡時期，整體醫(yī)學的理論體系尚未正式形成，但已具雛形?，F(xiàn)代的整體醫(yī)學是現(xiàn)代科學技術尤其是生命科學發(fā)展的結果，但是生命科學——基因組學正在走向完善的基因組聯(lián)系，將來的發(fā)展必然在基因組的普遍聯(lián)系上證明中醫(yī)的基本理論，所以隨著基因組學的整體化發(fā)展，以及中醫(yī)學的跨越式發(fā)展，現(xiàn)代整體醫(yī)學必然走向更完備的、以中醫(yī)學為核心的整體醫(yī)學。

2 中醫(yī)學現(xiàn)代化

整體醫(yī)學的崛起給中醫(yī)藥學國際化帶來了機遇，整體醫(yī)學與中醫(yī)藥學的關系是十分密切的。從理論體系看，整體醫(yī)學的理論與中醫(yī)藥學的學說實際上是相通的。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出“人與天地相參”的觀點。

中醫(yī)藥學其實就是一門完整的整體醫(yī)學。中醫(yī)學有著對人體自身整體性及人與自然、社會環(huán)境相統(tǒng)一的認識。但是中醫(yī)學又是一門模糊的整體科學?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》建立于二千多年前，是古人觀察人體與自然所建立的整體醫(yī)學，其本質就是結構與功能相統(tǒng)一的整體觀，但是由于社會發(fā)展水平和極端落后的科學技術條件的限制，這個時候形成的整體只能是粗略與模糊的。隨著時代的發(fā)展，由于封建禮教的限制，加之受中國哲學觀重用輕體、重道輕器價值取向的影響，人們開始疏于人體具體的形態(tài)和結構，歧視人體解剖，對人體的細節(jié)和局部方面未做較深入的剖析研究，隨之《內(nèi)經(jīng)》的結構功能統(tǒng)一的整體觀逐漸演變?yōu)閱渭兊墓δ苄缘恼w觀。由于缺乏了結構和形態(tài)的支持，不能得到有效的可見的物質證據(jù)來說明自己的科學性，本身也缺乏創(chuàng)新發(fā)展，所以隨著以結構為主的現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，中醫(yī)學屢次受到打擊和排斥。

中醫(yī)藥學的發(fā)展必須從《黃帝內(nèi)經(jīng)》的整體思想開始做起，真正認識整體的本質，結合現(xiàn)達的科學技術尤其是分子生物學技術，發(fā)展新時代的完整的結構與功能統(tǒng)一的整體觀。所謂中醫(yī)現(xiàn)代化就是用現(xiàn)代語言和科學技術重新描述人與自然、人與社會平衡條件下的人整體的運動規(guī)律。

當代分子生物學在迅猛發(fā)展，借助電子計算機技術處理大量數(shù)據(jù)，基因組學得到了極大的發(fā)展。在足夠的時間內(nèi)，基因組學很可能走向整體，最后可能在基因的相互聯(lián)系中發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)的陰陽五行所存在的基因證據(jù)，這時候中醫(yī)就會被分子生物學所吸收，現(xiàn)代的整體醫(yī)學就可能吸收了中醫(yī)藥學的優(yōu)勢發(fā)展成為完善的結構與功能統(tǒng)一的整體醫(yī)學，中醫(yī)不再是中國的中醫(yī)了。這是好事，但是對于國家和民族，對于中醫(yī)學的發(fā)源地，我們將失去一次崛起的機會。

3 整體的含義

中醫(yī)學是整體科學，西醫(yī)學是還原科學。中醫(yī)現(xiàn)代化首先必須是基礎理論的現(xiàn)代化，而基礎理論的現(xiàn)代化又以整體為前提，整體觀的現(xiàn)代化為首要。 以前中醫(yī)現(xiàn)代化的失敗在于從傳統(tǒng)的功能整體觀方法論上而不是從整體的根本意義上看待現(xiàn)代化。而西醫(yī)也是從自身的方法論上看待中醫(yī)，所以在這種前提下根本的中西醫(yī)結合是不可能的。

整體是物質的結構與功能的統(tǒng)一，兩者互相依存、不能分離，結構是功能的基礎，功能是結構的展現(xiàn)。整體是局部的整體，局部是整體的局部。 整體是物質形、氣、能的統(tǒng)一，是結構與功能的統(tǒng)一，是一種客觀實在。

任何個體都是由兩種以上的物質要素混化而成的。這一混化物可以呈質地均勻無別的氣態(tài)，也可以呈實體存在的實體態(tài)。前者固然是一體，后者，盡管它的實體組成部分可以形形，各部分的功能也可千差萬別，但該實體物的氣卻遍布全體、貫穿內(nèi)外，使組元形成有機聯(lián)系的和諧整體。這里所說的整體，指形成氣的時空結構而言，它是維系氣獨立性、特殊性的根本，也可把整體理解為氣的結構模式。譬如，設某模式為特殊的比附，這種特定的形狀結構的性質是不受其所占位置的大小影響的。因而時空結構模式一旦形成，不僅可以使全部事物的各個部分都處在同一結構上，而且這一整體特以滲透到所屬各個局部中去，使在這一整體中的局部組元可以體現(xiàn)整體，這是與組元作為獨立存在物的根本區(qū)別：①整體的實在性。②整體的聯(lián)系性：任何整體都在和其他整體處在密切的聯(lián)系當中，聯(lián)系是這個整體存在的必然條件，沒有聯(lián)系便沒有這個整體存在的必然性了。③整體的層次性：任何整體都是大的整體的一個組成部分，而這個整體有包含了小的層次的整體，小的局部組成。④整體規(guī)律的類似性：一物生來有一身，一物自有一乾坤。每個整體都是從類似規(guī)律演化而來，從無極演化，有太極，從這太極演化陰陽，以至這一整體全部。⑤整體的進化性：宇宙從無極逐漸演化太極，以至現(xiàn)在的萬物，在發(fā)展至人這個宇宙最高級的生命個體，便是整體演化的最好的證明。

氣是中醫(yī)學的核心。現(xiàn)代醫(yī)學是從有形的結構上研究，形是氣所聚，形散為氣，氣是形的場，形氣是統(tǒng)一的。氣是整體的體現(xiàn)。 那么從形氣理論的兩種醫(yī)學也是可以統(tǒng)一的。

整體性是貫穿人體宏觀和微觀的根本。從宏觀逐漸微觀，每一層次都是結構和功能的統(tǒng)一，每一層次都服從統(tǒng)一的整體性，而整體性是每一層次運動聯(lián)系的根本。這個的整體規(guī)律就是中醫(yī)基礎理論，這個規(guī)律指導著每一層次的運動和相互作用。

4 建立中醫(yī)基因組學

基因組是現(xiàn)代生物學還原到分子的體現(xiàn)，由此生命科學開始轉向整體科學。現(xiàn)在的功能基因組學就是這一轉向的體現(xiàn)?；蚪M是整體科學與還原科學的交匯點。

基因組是人體的微觀信息調控中心，更體現(xiàn)了人體的整體性。它是人的精氣的凝聚態(tài)，含有生命的全部信息。宏觀人體整體和微觀的人體基因組整體性是統(tǒng)一的和同源的，基因組整體是由五臟功能模塊組成，這五臟又有亞細的模塊組成，這亞細的模塊又有更微小的基因模塊組成，各個大模塊亞細模塊之間存在協(xié)調的相互關系，這個關系就是微觀經(jīng)絡系統(tǒng)?；蚬δ苣K由相應的基因組成，基因組整體是結構和功能統(tǒng)一的整體。建立中醫(yī)特色的基因組學是為了完善中醫(yī)藥學理論，發(fā)展整體醫(yī)學。建立微觀基因組整體辨證論治，并沒有否定傳統(tǒng)意義上的辨證論治觀，而是將其發(fā)展一步，深入到基因組整體內(nèi)部，將整體觀深入到基因組整體中，將宏觀整體辨證和微觀基因組整體辨證結合起來，建立了一個從外至里、從里至外的整體的辨證論治觀，建立宏觀和微觀統(tǒng)一的整體的辨證體系。這才是科學的完整的辨證論治觀。

建立中醫(yī)基因組學是為了在基因研究的基礎上，結合證候研究，證明中醫(yī)證候理論的正確性；進而在分子基礎上證明中醫(yī)臟腑經(jīng)絡理論的正確性，最后深入基因組研究，深入了解基因組所蘊含的生命本質以及生命的發(fā)展。

中醫(yī)基因組學的建立是中醫(yī)現(xiàn)代化走向未來的一個關鍵點，整體科學與還原科學都在這一尖端領域進行著研究，而中醫(yī)學進入這一領域，一可以完善自己的理論體系，解譯基因組所包含的全部生命信息，促進人類的健康事業(yè)；二則可以引導還原科學的整體化演變。

5 中醫(yī)心理學的發(fā)展

這是中醫(yī)心理學與現(xiàn)代心理學結合的關鍵點。也是中醫(yī)現(xiàn)代化的另一個關鍵點。

中醫(yī)心理學原來是中醫(yī)學的一個分支，以心理的整體功能為本體論述人的心理的，講的是人的先天功能。傳統(tǒng)中醫(yī)學建立在遠古極端落后的社會經(jīng)濟條件下，人們看不出人的社會本質和社會發(fā)展，而現(xiàn)代社會條件下，人的心理與健康都受到了社會的極大影響，發(fā)生了很大改變，中醫(yī)心理學也必須隨時代的發(fā)展而發(fā)展。

現(xiàn)代心理學是以人的大腦的具體結構為生理基礎，論述人在社會中的各種行為性格等，這是人的后天功能，對人們的各種行為意識均有科學的描述。但是現(xiàn)代心理學沒有與人的整體功能結合在一起，沒有指出人的根本的社會本質，所以其發(fā)展也是有局限的。現(xiàn)代心理學是建立在還原論基礎上的，而人的心理是整體的，所以它本身具有很大的缺陷。

人的各種語言、行為以及意識思維等都是在人的元神的支配下進行的，元神是最根本的自我。而心理的進行是在社會背景條件下的，一切心理行為都有社會背景的，社會背景形成了人的心理模塊、人格模式，人格模式下的元神系統(tǒng)構成了人的社會自我，心理的行為是在元神的支配下通過心理模塊進行的，以此結合這兩個心理學，可以從根本上解決人的心理問題。佛學對人的心性理論有深刻認識，但是借鑒之前必須徹底拋棄佛學所具有的唯心思想，心性理論中性與元神相關，而心與元神、元神支配下形成的人格模式有關。

元神可以接受信息，加工、儲存、提取信息，發(fā)放信息三個方面。人出生時意識是白凈的，但是在人從出生開始，人就在不斷接受信息，在一定社會文化背景下不斷學習，不斷加深信息，積累信息，使元神中的信息不斷強化與激活而得到強化，最終形成了比較固定的人格參照模式。這個模式一旦形成，就形成了新進入信息的文化背景，形成了人各種意識、行為的模板，形成了特定的性格模式。人的性格模式是在元神支配下形成的，但是性格模式一旦形成就對人的元神人的生理發(fā)生作用，形成了人的后天行為的文化背景和模式。人的性格模式與人的后天社會文化環(huán)境有很大關系，它也不是固定不變的。

中醫(yī)心理學和現(xiàn)代心理學是功能與應用的結合。元神是人的整體功能，人的五臟情志、七情等都是人的元神功能的一個方面，但是這些情志的發(fā)生必然受到人的性格模式的影響，性格模式又決定了情志的發(fā)生模式。中醫(yī)心理學和現(xiàn)代心理學都是不完整的，各講述了人心理的一個方面，結合起來才是真正的人的心理整體過程。

人的心理在當今社會是一個比較陌生的領域，佛學、現(xiàn)代心理學、中醫(yī)心理學都有各自的認識，但是它們又不是完全的，正確的認識是將它們結合起來，建立科學的辨證唯物主義的整體的心理學體系。現(xiàn)代中醫(yī)心理學的建立不但解決了人的意識的根本問題，促進人類的心理健康發(fā)展，而是還對社會的發(fā)展有很大的潛在的作用。

6 結論

第5篇：基因組學的發(fā)展范文

【關鍵詞】宏基因組學；微生物群落；遺傳物質；口腔

【中圖分類號】Q781

【文獻標志碼】A

宏基因組學認為，生命研究的對象應是生物環(huán)境中全部微小生物的基因組，即特定環(huán)境下所有生物遺傳物質的總和。它包含了可培養(yǎng)的和不可培養(yǎng)的微生物的基因總和，微生物主要包括環(huán)境樣品中的細菌和真菌；因此，宏基因組學就是一種以環(huán)境樣品中的微生物群體基因組為研究對象，以功能基因篩選和測序分析為研究手段，以微生物多樣性、種群結構、進化關系、功能活性、相互協(xié)作關系以及與環(huán)境之間的關系等為研究目的的新的微生物群落研究方法，也稱為微生物環(huán)境基因組學、元基因組學或生態(tài)基因組學。

利用宏基因組學技術研究口腔微生物，無需單一分離培養(yǎng)某一種類的微生物，即可直接在基因水平上研究口腔微生物，包括可培養(yǎng)和不可培養(yǎng)微生物。宏基因組學應用于口腔微生物的研究，主要包括兩個方面：一方面進行微生物生態(tài)學研究，從整體微生物群落水平來研究口腔微生物，揭示口腔微生物群落多樣性及其變化；另一方面是進行口腔微生物及其基因的研究，從中篩選到新的功能基因及其產(chǎn)物。通過這兩方面的研究，較全面地了解口腔微生物的群落結構和功能基因組，為深入探索口腔微生物的代謝活動，最大限度地發(fā)掘口腔微生物資源提供可能。

1　宏基因組學的研究方法

宏基因組學是從特定環(huán)境中直接分離所有微生物的DNA，選擇合適的載體用于克隆DN段，將DN段克隆到宿主細胞中進行表達，根據(jù)某些生物活或基因序列篩選有價值的克隆并進行其功能分析。

1.1宏基因組文庫的構建

1.1.1環(huán)境微生物DNA的提取　環(huán)境樣品DNA的提取是基因組文庫構建中最重要的一步，不僅要盡可能地將環(huán)境中所有微生物的DNA提取出來，而且還要保證一定的DN段長度和完整性。根據(jù)提取樣品總DNA前是否需要分離細胞，可將其提取方法分為原位裂解法和異位裂解法。原位裂解法可直接破碎樣品中的微生物細胞而使其DNA得以釋放。原位裂解法無需對樣品微生物進行復蘇，黏附顆粒上的微生物細胞亦能被裂解，所得DNA能更好地代表微生物的多樣性。由于原位裂解法所提取的DN段僅為1～50kb，故其通常用于構建小片段插入文庫（以質粒或入噬菌體為載體）的DNA提取。異位裂解法則先采用物理方法將微生物從樣品中分離出來，然后以較溫和的方法抽提其DNA。此法提取可以獲得長度為20～500kb的大片段DNA，而且純度高，但卻容易丟失微生物物種信息。該方法適用于構建大片段插入文庫（以黏?；蚣毦斯ぽd體為載體）的DNA提取。

1.1.2載體選擇　目的基因能否有效地轉入宿主細胞并在其中高表達，在很大程度上取決于載體。通常用于DNA克隆的載體包括質粒、黏粒和細菌人工染色體（bacterial　artificial　chromosome，BAC）等。質粒一般用于克隆小于10kb的DN段，適用于單基因的克隆與表達。黏粒又稱柯斯質?；蚩滤馆d體，用于克隆大片段的DNA分子，其克隆外源DN段的極限高達350kb，遠遠超過質粒載體的克隆能力。BAC用于克隆150kb左右大小的DN段，最多可保存300kb個堿基對，轉化率高，而且其以環(huán)狀結構存在于細菌體內(nèi)，易于分辨和分離純化。另外，構建能容納40kb外源DNA插入片段的fosmid文庫也有報道。

1.1.3宿主選擇　目前，常用的宿主主要有大腸埃希菌以及鏈霉菌屬或假單胞菌屬。一些缺陷型突變體細菌也可以作為宿主進行宏基因組文庫的功能篩選。宿主的選擇主要應考慮其轉化率和宏基因表達以及重組載體在宿主細胞中的穩(wěn)定性和目標性狀的篩選等。對于任何宏基因組來源的基因來說，大腸埃希菌依然是最理想的克隆和表達宿主。也可以用其他宿主菌，例如被用來鑒定與新抗生素生物合成相關基因的淺青紫鏈霉菌和一些革蘭陰性細菌。也可以用穿梭黏?；駼AC載體將構建于大腸埃希菌的文庫轉入其他宿主，如鏈霉菌屬或假單胞菌屬中。根據(jù)不同微生物產(chǎn)生活性物質的差異和研究目標的不同，選擇不同的宿主。隨著技術的成熟和新宿主的選擇，基因篩選率和功能基因檢測率得以提高，進而宏基因組文庫的目標基因的表達也得以提高。

1.2宏基因組文庫的篩選

根據(jù)研究目的，宏基因組文庫的篩選通常有功能篩選和序列篩選兩種方法。功能篩選最常用方法是根據(jù)重組克隆產(chǎn)生一些酶蛋白功能活性，采用各種檢測手段，挑選活性克隆子，得到完整的功能基因和帶有目的基因的基因簇，發(fā)現(xiàn)全新的基因或活性物質。功能篩選首先要求功能基因或帶有目的的基因簇在宿主中表達，但因其受到檢測手段的限制，往往是在數(shù)千個甚至數(shù)百萬個重組克隆子中才能檢測到有用的活性克隆。序列篩選是依賴于目的基因的保守DNA序列，以序列相似性為基礎，執(zhí)行某類功能的酶可能具有相似的基因序列，根據(jù)已有的序列信息設計引物，進行PCR擴增或雜交篩選陽性克隆子。序列篩選一般只能獲得結構基因的片段，而不能獲得完整的功能基因；但是，它可以將擴增產(chǎn)物進行標志并將其作為探針篩選宏基因文庫，以獲得完整的功能基因。用這種方法有可能篩選到某一類結構或功能的蛋白質中的新分子。

宏基因組文庫的篩選除了功能篩選和序列篩選法外，還可以采用底物誘導基因表達法（sub-strate-induced　gene　expression，SIGEX）。SIGEX是以代謝相關基因或酶基因往往有底物存在的條件下才表達，反之則不表達的原理來篩選目的代謝基因的。SIGEX的優(yōu)點在于它為高通量篩選提供了保障，而且不需要對底物進行修飾。

2　宏基因組學在口腔微生物研究領域中的應用

2.1口腔微生物群落結構分析

口腔是一個由大量微生物組成的復雜的生態(tài)系統(tǒng)，人類口腔中寄居著大約700多種細菌。人類口腔適宜的溫度、濕度，豐富的營養(yǎng)來源，結構的復雜性和理化性質的不同，為口腔內(nèi)各種微生物的生長、繁殖和定居提供了非常適宜的環(huán)境，因而也就造就了口腔微生物群的多樣性?？谇晃⑸锎蟛糠挚梢韵嗷リP聯(lián)并形成生物膜，抵抗機械清除力或抗生素治療，但是在環(huán)境變化或其他口腔情況（如個人口腔衛(wèi)生質量）變化觸發(fā)時，它們也可成為致病微生物。

菌斑指示劑和傳統(tǒng)培養(yǎng)方法以及常規(guī)的PCR特異性擴增的分子生物學方法在某種程度上都不能完整地反映整個微生物群落的組成和動態(tài)變化，不適合用其研究復雜的口腔微生物群落。此外，在難培養(yǎng)或不可培養(yǎng)的微生物當中，可能也有致病菌匿藏其中，因而也不能有效地用其研究與病程相關的微生物。

隨著分子生物學和分子遺傳學技術的發(fā)展，在基因組學的基礎上誕生了宏基因組學這一門嶄新的交叉學科。宏基因組學是繼發(fā)明顯微鏡以來研究微生物最重要的進展，將為微生物世界帶來革命性的突破。Turnbaugh等利用16S　rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)：胖人和瘦人的內(nèi)臟中有著不同的微生物菌群；當胖人減肥的時候，他們內(nèi)臟中的細菌群基因也同樣發(fā)生變化，更加接近瘦人內(nèi)臟中的細菌群。

基于常規(guī)的口腔細菌培養(yǎng)方法和細胞學顯微鏡檢查，目前公認變異鏈球菌和乳酸桿菌等是引起齲病的主要致病菌；但是，隨著宏基因組學在微生物的種類和多樣性研究中的應用，有關齲病是由單一細菌引起或是由生物膜中的多種細菌引起的定論面臨質疑。目前普遍認為，齲病并不是僅由變異鏈球菌或其他任何一種菌斑中的細菌單獨引起的，而是由各種產(chǎn)酸菌相互作用的結果。

Aas等在對51名齲患者的1285個菌斑細菌的16S　rRNA序列進行分析后發(fā)現(xiàn)，50％的細菌不能識別，一些新的細菌菌種與齲病的發(fā)生有關。Keijser等在用焦磷酸測序法分析健康人涎液和牙菌斑中細菌群時發(fā)現(xiàn)，口腔微生物具有多樣性。即他們從98名健康成人口腔中取得的牙菌斑就由1萬個微生物表型組成，其種族數(shù)遠遠超過之前報道的通過培養(yǎng)或者傳統(tǒng)克隆和測序技術定義的700種口腔微生物表型。

Zaura等在利用焦磷酸測序技術檢測了3名健康高加索人口腔內(nèi)5個部位的微生物組后發(fā)現(xiàn)，在健康人的口腔中微生物有3600種獨特物序列，超過500種不同的分類單元或“物種級”表型和88～104種高級分類群，每個單獨的樣品平均藏匿有266種分類單元。從這3名個體微生物組的測序結果分析可知，高級分類群、分類單元和獨特序列都有一個較大的重疊，即84％的高級分類群、75％的分類單元和65％的獨特序列至少在這3個微生物組中的2個組中存在。這3名個體的總共6315個獨特序列中有1660個相同序列，這1660個相同序列，即“核心微生物組”貢獻了66％的測序內(nèi)容，重疊的分類單元貢獻了94％的內(nèi)容，而幾乎所有的內(nèi)容（99.8％）都屬于共享的高級分類群。

研究證實，在不同的健康人的口腔微生物中，大部分微生物組是相同的，提示可能存在健康口腔核心微生物組。Kanasi等在對80名患齲和無齲嬰幼兒牙菌斑微生物的16S　rRNA序列克隆分析中發(fā)現(xiàn)，兩者之間存在著139種不同微生物。Gross等通過酶促法測序技術對無齲和患齲年輕恒牙牙菌斑微生物的16S　rRNA序列進行分析后認為，齲齒中產(chǎn)酸菌除了變異鏈球菌和乳酸桿菌外，月形單胞菌、奈瑟菌和緩癥鏈球菌同樣是潛在的產(chǎn)酸細菌。Willner等等在利用高通量測序技術檢測了19名健康人口腔咽部的病毒宏基因組序列后發(fā)現(xiàn)，口腔咽部是一個潛在的被噬菌體T3侵蝕的腸道菌儲存庫。另外，他們還發(fā)現(xiàn)了編碼血小板凝集因子PblA和PblB的兩個寄生于變異鏈球菌中的噬菌體sm-1基因，而之前有研究稱在心內(nèi)膜上發(fā)現(xiàn)了變異鏈球菌。這說明，口腔中的病毒與心臟疾病存在潛在的聯(lián)系。

宏基因組學技術可以避開傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，在DNA水平來探討口腔微生物群落結構及其與環(huán)境微生物的關系。微生物多樣性在基因水平上主要表現(xiàn)為基因組大小和基因數(shù)目的多樣性，遺傳物質化學組成的多樣性和某些特異性序列的差異。宏基因組技術為研究口腔微生物復雜群落和多樣性提供了重要的技術手段，通過快速可靠地獲得口腔微生物中各種微生物的菌落指紋和特征性核苷酸序列，以系統(tǒng)分析口腔微生物的多樣性及其分類地位，發(fā)掘豐富的口腔微生物資源。

2.2口腔微生物宏基因組文庫中的新型基因篩選及其功能

宏基因組學除了研究微生物群落結構及其功能外，還可用于發(fā)現(xiàn)新的基因和開發(fā)新的微生物活性物質。Jiang等構建土壤宏基因文庫，成功地克隆和鑒定出一種新型的β-葡萄糖苷酶基因，該基因包含一個由151個氨基酸編碼組成的多肽。該研究對深入挖掘土壤未培養(yǎng)微生物的β-葡萄糖苷酶基因資源和該基因功能具有的重要意義。陳春嵐等從富集培養(yǎng)物宏基因組文庫中篩選出一個表達木聚糖酶基因umxyn10B，該基因大小為999bp，編碼產(chǎn)物的氨基酸序列具有較好的同源性。對其功能進行研究發(fā)現(xiàn)，該酶具有優(yōu)良的理化特性，可廣泛應用于食品、能源、造紙和紡織等行業(yè)。Yu等利用宏基因功能篩選發(fā)現(xiàn)的兩個新型低溫活性酶脂EstM-N1和EstM-N2，屬于細菌脂肪分解酶Ⅷ家族成員。這一發(fā)現(xiàn)將推動生物催化劑的應用。

當前，宏基因組學技術已經(jīng)在微生物學研究的諸多領域，尤其是在發(fā)現(xiàn)具有潛在應用價值的次生代謝產(chǎn)物方面顯示出了無窮的魅力，但是，利用宏基因組技術探索口腔微生物的新的功能基因尚處于起步階段。Warburton等對口腔細菌群體中的耐藥基因進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)一個新的耐四環(huán)素基因tet32能夠使四環(huán)素失活。雖然對口腔微生物新的功能基因及其功能研究還太少，但依然可以借助宏基因組學技術發(fā)掘新基因，以利用這些新基因在口腔醫(yī)學行業(yè)發(fā)揮應有的作用。

第6篇：基因組學的發(fā)展范文

[關鍵詞] 中藥； 體內(nèi)代謝； 中藥基因組學； 腸道宏基因組學； 個體化醫(yī)療

Genomic research of traditional Chinese medicines in vivo metabolism

XIAO Shuiming1*， BAI Rui2， ZHANG Xiaoyan3

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences，

Beijing 100700， China；

2.College of Pharmacy and Chemistry， Dali University， Dali 671000， China；

3. College of Life Science， Huaibei Normal University， Huaibei 235000， China）

[Abstract] Gene is the base of in vivo metabolism and effectiveness for traditional Chinese medicines （TCM）， and the gene expression， regulation and modification are used as the research directions to perform the TCM multicomponent， multilink and multitarget in vivo metabolism studies， which will improve the research on TCM metabolic proecess， effect target and molecular mechanism. Humans are superorganisms with 1% genes inherited from parents and 99% genes from various parts of the human body， mainly coming from the microorganisms in intestinal flora. These indicate that genetically inherited human genome and "second genome" could affect the TCM in vivo metabolism from inheritance and "environmental" aspects respectively. In the present paper， typical case study was used to discuss related TCM in vivo metabolic genomics research， mainly including TCM genomics research and gut metagenomics research， as well as the personalized medicine evoked from the individual difference of above genomics （metagenomics）.

[Key words] traditional Chinese medicines（TCM）； in vivo metabolism； TCM genomics； gut metagenomics； personalized medicine

doi：10.4268/cjcmm20162204

中藥體內(nèi)代謝研究是闡明中藥作用機制的重要途徑，也一直是中藥現(xiàn)代化研究的難點。雖然同是用于疾病治療的藥效物質，中藥是與化學藥物迥然有別的復雜生物體系，它作用于人體時響應的是多維非線性的復雜效應[1]。很多中藥的療效經(jīng)過長期臨床實踐已經(jīng)得到證實，但進入體內(nèi)發(fā)揮藥效的化學成分及其體內(nèi)過程并不清楚。研究中藥體內(nèi)代謝可以了解中藥在體內(nèi)的代謝途徑、存在形式、影響因素以及藥效物質基礎。中藥體內(nèi)代謝及藥效發(fā)揮的基本環(huán)節(jié)是藥物分子與機體生物分子之間的直接或間接的相互作用，引起從遺傳信息到整體功能實現(xiàn)中的多個層面的結構與功能狀態(tài)的改變，而決定這些層面的結構與功能的基礎是基因。因此，以基因表達、調控及修飾為研究方向，進行中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的體內(nèi)研究，可能有助于闡明中藥體內(nèi)代謝過程、作用靶點和分子機制[2]。同時，人作為一個超級生物體，只有1%的基因遺傳自父母，其余99%的基因都來自分布人體各部位的微生物，其中腸道是微生物定植數(shù)目最高的器官[34]。因而，腸道微生物基因組被譽為“人類的第二個基因組（our other genome）”[5]。

近年來，基于“基因組學”的技術在中藥體內(nèi)代謝領域進行了有益的探索。本文將以典型研究案例為線索，探討中藥體內(nèi)代謝基因組相關研究，主要包括中藥基因組學和腸道宏基因組學研究。

1 中藥基因組研究

王升啟[6]于2000年提出了中藥基因組學（TCM genomics）的概念，即以藥物基因組學（pharmacogenomics）理論為基礎，將中藥的藥性、功能及主治與其在人體內(nèi)代謝/疾病相關基因表達調控相關聯(lián)，在分子水平研究中藥在人體基因組介導下的代謝轉化、作用靶點、毒副反應、藥效機制和中藥整體化作用的規(guī)律。中藥基因組學的核心內(nèi)容是應用基因組信息和方法在人類基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和反應的遺傳學本質。陳士林等[7]關于中藥基因組學的理解，則側重于中藥本身，主要包括中藥轉錄組學、結構基因組學、基因組標記解析和功能基因組學等，屬于本草基因組學（herbgenomics）的研究范疇[8]，旨在通過對中藥原物種遺傳信息的揭示，解析重要活性產(chǎn)物的生物合成途徑，發(fā)掘參與生物合成的功能基因，推動對中藥合成生物學、基因組輔助分子鑒定和分子育種及中藥道地性遺傳機制闡釋的深入研究。

藥物基因組學是基于藥物反應的遺傳多態(tài)性提出來的，表現(xiàn)為藥物代謝酶、受體和靶標的多態(tài)性等。這些多態(tài)性的存在可能導致許多藥物治療中藥效和不良反應的個體差異，這種情況在中藥體內(nèi)代謝過程中將更為復雜。傳統(tǒng)中藥以口服用藥為主，中藥成分在體內(nèi)發(fā)生代謝的部位主要有胃腸道、肝臟、腎臟和肺等組織器官，其中腸道和肝臟是多數(shù)藥物的主要代謝器官。除中藥原型成分外，還可能有大量代謝產(chǎn)物的存在，其中的藥效成分作用于受體、酶、離子通道等靶點，最終產(chǎn)生藥效。中藥體內(nèi)的反應和代謝涉及多基因的相互作用，基因多態(tài)性導致藥物體內(nèi)代謝反應多樣性，從而為從基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和藥物反應奠定了基礎。相比于遺傳藥理學（pharmacogenectics）著重于藥物在代謝動力學和藥物效應動力學方面單個或少量基因的研究，中藥基因組學的研究范疇更廣，包括全基因組上決定中藥藥物效應的所有基因，系統(tǒng)性地評價基因的相互作用及其如何影響疾病的易感性、藥理學功能、藥物處置和治療反應，并以此為平臺指導中藥新藥的開發(fā)及合理用藥。

遺傳藥理學是藥物基因組學的一種雛形，它從單基因的角度研究遺傳因素對藥物代謝和藥物反應的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應?？傮w而言，個體對藥物代謝和反應差異的15%～30%是由基因因素決定的，個別藥物基因因素的影響可以占到95%[9]。中藥基因組學目前主要關注中藥作用機制、毒副作用、有效成分和藥物靶點等研究[10]，進一步從表型到基因型的中藥反應個體多樣性研究相對較少。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)由芍藥根誘導的肝細胞凋亡早期其BNIP3基因表達上調，而ZKl，RAD23B及HSPDl基因表達下調，提示芍藥根抗腫瘤活性的機制可能與促進細胞凋亡相關；Watanabe等[12]通過觀察服用銀杏葉提取物（GBE）小鼠皮層及海馬組織的基因表達變化，發(fā)現(xiàn)皮層內(nèi)微管相關蛋白、鈣離子通道及催乳素等多種與腦功能相關的基因表達的上調，而海馬組織內(nèi)則僅有甲狀腺轉運蛋白上調，表明GBE可能通過對淀粉樣蛋白清除而發(fā)揮神經(jīng)保護作用；Zhang等[1314]構建了梔子苷治療缺血性模型大鼠的基因表達譜芯片，結果表明梔子苷對局灶性腦缺血大鼠腦組織基因表達具有調控作用，從分子水平闡述了中藥清開靈注射液成分梔子苷的藥理作用機制；張立平等[15]篩選肝腎陰虛型晚期結直腸癌（CRC）患者使用六味地黃顆粒前后的顯著差異表達的基因，干預后129個差異基因，其中128個上調，1個下調?；蚬δ埽℅O）富集分析結果顯示，干預前后共254個基因GO存在顯著差異。在生物過程中，凝血功能相關的基因占41.5%；在細胞組成中，45.5%的差異基因與細胞質膜有關；在分子功能方面，64.9%的差異基因與結合有關。上述結果表明六味地黃顆粒可增強患者凝血功能，增加鈣離子結合。

此外，隨著中西藥聯(lián)用在我國臨床上日趨廣泛的應用，中藥通過影響藥物代謝酶或轉運體基因表達和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導致臨床上藥物毒副反應或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中藥藥物相互作用。高立臣等[16]對藥物代謝相關基因介導的中藥藥物相互作用研究進行了系統(tǒng)的總結。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)貫葉連翹Hypericum perforatum誘導細胞色素CYP2C19對奧美拉唑的羥化活性和CYP3A4對奧美拉唑的磺化作用，且這種影響具有CYP2C19和CYP3A4基因型依賴性；同時貫葉連翹可誘導CYP2C9對降糖藥格列齊特的代謝活性，但這種影響不具有CYP2C9基因型依賴性。

下列3個案例分別從青蒿琥酯抗腫瘤效應，莨菪亭抗藥性以及銀杏葉提取物對藥物代謝酶CYP的影響以及對其他藥物藥效學的影響等方面，對中藥基因組相關研究展開介紹。

1.1 青蒿琥酯抗腫瘤的作用機制研究 研發(fā)新的藥物及治療策略以克服腫瘤藥物抗性是目前臨床腫瘤學最緊迫的任務之一。Sertel等[18]在過去幾十年里，系統(tǒng)分析了中藥里的藥用植物中具有對腫瘤細胞毒性活性的次級植物代謝產(chǎn)物。在諸多的天然產(chǎn)物中，青蒿素及其衍生物青蒿琥酯（artesunate，ART）表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性[19]，但其抗腫瘤的分子機制并不明確。Sertel等[20]采用了基因芯片技術，在轉錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤機制相關的基因。再將表達譜數(shù)據(jù)導入信號通路分析和轉錄因子分析，結果表明cMyc/Max可能是作為腫瘤細胞應對青蒿琥酯效應基因的轉錄調控因子。

在確定青蒿琥酯對具有順鉑（cisplatin）、阿霉素（adriamycin）和紫杉醇（paclitaxel）抗性的卵巢癌細胞的細胞毒性后，采用基于基因芯片的轉錄組mRNA表達譜和COMPARE分析的基因捕獲技術，鑒定出一系列表達量與ART高/低半抑制濃度（IC50）相關的基因。這些基因涉及的生物學功能包括核糖體結構組成（RPL29），ATP結合級聯(lián)轉運（ABCC3），激酶（PRKCSH， ITPK1， IKBKG， DDR2），細胞抗氧化防御和致癌性（ATOX1），肌動蛋白細胞骨架（RRAS），致癌性（SMAD3， WNT7A），細胞黏附及惡性細胞增殖（ST8SIA1），細胞增殖與凋亡（CSE1L），細胞循環(huán)、分化（S100A10）和轉移（HMGA1， RPSA）等，上述可能是腫瘤細胞應對ART的抗性或增敏因子作用途徑。針對信號傳導的通路分析表明，ART處理與腫瘤壞死因子（TNF）和腫瘤抑制因子p53信號通路相關，其網(wǎng)絡結構涉及細胞形態(tài)、抗原呈遞和細胞介導的免疫反應相關（圖1 A），以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與功能、細胞組裝和架構（圖1 B）。

另一方面，實驗結果也發(fā)現(xiàn)與ART作用后細胞應激無明顯功能相關性的基因，如耳蝸內(nèi)外毛細胞相關基因。Sertel等認為ART影響轉錄因子活性，進而調節(jié)涉及腫瘤細胞應對ART的下游基因的表達。在之前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)cMyc的表達量與ART藥物敏感性相關[21]，表明cMyc轉錄調節(jié)在介導ART細胞毒性效應中可能起作用。通過ConSite檢測轉錄因子結合位點，56個基因中，大部分分別具有1～12個潛在的cMyc結合位點；只有3個基因啟動子不具有cMyc結合位點，這提示cMyc可能是ART細胞反應重要的轉錄調節(jié)因子。Max基因作為cMyc二聚體伴侶分子，作者以關聯(lián)分析驗證了cMyc/Max的mRNA表達量與ART作用于細胞株的IC50的關聯(lián)性。

綜上，cMyc/Max介導的基因表達轉錄調控，可能有助于提高ART對癌細胞的細胞毒性作用以及對腫瘤的治療效果，同樣也避免因為療效無關基因表達差異導致的不必要的毒副作用。

1.2 莨菪亭在腫瘤細胞中的抗藥性研究 抗藥性和不良/副反應是抗腫瘤藥物新藥研發(fā)中必須面對的問題。莨菪亭（scopoletin），來自艾屬植物以其他植物的香豆素類化合物，其化學名為6羥基7甲氧基香豆素。香豆素類化合物具有廣泛的藥理活性，如抗炎、抗菌、擴張血管、抗凝血、抗血栓、退熱、鎮(zhèn)靜等，特別是抗腫瘤及防治尿酸血癥方面活性，已引起廣泛的關注。戴岳等[22]發(fā)現(xiàn)東莨菪素具有抑制體內(nèi)外血管生成作用，其機制主要是通過抑制內(nèi)皮細胞的增殖這一環(huán)節(jié)起效。此外莨菪亭可引起細胞膜完整性缺失和細胞凋亡，具有細胞毒性作用，可誘導腫瘤細胞凋亡[23]。上述結果表明，莨菪亭是一個潛在的用于癌癥治療的抗腫瘤化合物。

Seo等[24]采用基于NCI細胞系的基因芯片RNA表達譜技術探究莨菪亭在腫瘤細胞中的藥物基因組學反應。結果表明，細胞對于莨菪亭的反應與經(jīng)典藥物抗性機制（ABCB1，ABCB5，ABCC1和ABCG2）的ATP結合盒（ATPbinding cassette， ABC）轉運蛋白的表達并不相關。同樣不相關的還包括致癌基因EGFR的表達和抑癌基因TP53的突變狀態(tài)。然而，致癌基因RAS的突變和以細胞倍增時間表征的增殖活性與莨菪亭抗性顯著相關?；谵D錄組水平的mRNA表達數(shù)據(jù)經(jīng)COMPARE和等級聚類分析鑒定出一組40個基因（圖2），這些基因在其啟動子序列上均有轉錄因子NFκB的結合基序（binding motifs），而NFκB已知和藥物抗性相關。致癌基因RAS突變，低增殖活性和NFκB的表達可能妨礙了莨菪亭的藥效?；谟嬎銠C模擬的分子對接研究發(fā)現(xiàn)莨菪亭與NFκB及其調控子IκB相結合。莨菪亭激活SEAP驅動的NFκB報告細胞株中的NFκB基因，提示NFκB可能是莨菪亭抗性因素之一。

綜上，因其良好的抗腫瘤細胞活性，莨菪亭將成為腫瘤藥物研發(fā)的關鍵化合物，哪怕NFκB信號通路的活化可能成為其抗性因素。目前需要更多的證據(jù)以探究莨菪亭的治療潛力。

1.3 銀杏提取物對不同CYP基因型的代謝影響 銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract）含有160多種成分，主要為黃酮苷、萜內(nèi)酯和有機酸等，具有調節(jié)血管、增強認知力、緩解壓力等藥理作用[25]。隨著銀杏制劑的廣泛應用，與其他藥物合用的機會越來越多，因此研究銀杏葉提取物對藥物代謝酶的影響以及對其他藥物藥效學的影響在臨床應用中具有實踐意義。中藥對細胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP450）及其藥物轉運體的誘導和抑制是介導中草藥藥物相互作用和產(chǎn)生藥物臨床毒副反應的主要機制。中草藥能夠通過影響藥物代謝酶或轉運體基因表達和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導致臨床上藥物毒副反應或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中草藥藥物相互作用[16]。CYP2C19是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，對藥物的Ι相代謝反應起著關鍵性作用，而研究表明銀杏葉提取物引起具有顯著的誘導CYP2C19活性效應[26]。

Yin等[27]研究了不同CYP2C19基因型個體服用銀杏葉提取物片劑與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物，適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍，應激性潰瘍等）后潛在的中草藥藥物互作關系。18位經(jīng)過CYP2C19基因分型的健康志愿者納入研究。在基線和為期12 d的銀杏用藥（140 mg）后分別服用奧美拉唑（40 mg），采集服用奧美拉唑12 h血樣和24 h尿樣。HPLC測定血樣與尿樣中奧美拉唑及其代謝物濃度，包括5羥基奧美拉唑和奧美拉唑砜，并計算非房室藥代動力學參數(shù)。

相比于基線水平，服用銀杏后，奧美拉唑和奧美拉唑砜血藥濃度顯著降低，3種CYP2C19基因型[純合子強代謝型（HomoEM），雜合子強代謝型（HetEM）和弱代謝型（PM）]的奧美拉唑AUC0∞平均下降41.5%，27.2%，40.4%。相應地，奧美拉唑砜下降41.2%，36.0%，36.0%，兩者AUC0∞無顯著變化。同時，AUCOPZ和AUCOPZSUL在服用銀杏提取物前后均顯著相關（Spearman相關系數(shù)分別為rs=0.88，P

2 腸道宏基因組研究

然而，遺傳多態(tài)性無法單獨解釋相同劑量的同種藥物在遺傳背景一致的實驗動物中不同的藥代學和毒理學反應[28]。除遺傳外，年齡、疾病、營養(yǎng)狀況、生活習慣、腸道菌群均可能影響或參與藥物體內(nèi)代謝[2931]。正常成年人腸道內(nèi)1×1013～1×1014個細菌，約1 000種不同種類，編碼基因數(shù)為人體基因的100倍以上[3233]。腸道菌群基因組總和，即腸道宏基因組（gut microbiome）提供了宿主自身不具備的酶和生化代謝途徑，參與外源異生物質的體內(nèi)代謝，使腸道成為藥物轉化獨特而重要的場所[28]。而腸道宏基因組學（gut metagenomics）利用分子生物學研究方法，借助高通量測序并結合生物信息學方法繞過純培養(yǎng)技術研究腸道微生物多樣性及功能，發(fā)掘微生物多樣性結構和功能基因組、尋找新基因及其產(chǎn)物[34]。

中藥進入消化道后主要存在以下幾種情況：以原型形式被宿主直接吸收；經(jīng)腸道細菌和/或內(nèi)源性酶生物轉化后以代謝物形式吸收；調節(jié)腸內(nèi)微生態(tài)結構；作為廢物隨糞便直接排出體外[35]。不同類型細菌產(chǎn)生不同代謝酶，催化包括水解、還原、合成、雜環(huán)裂解和C葡萄糖苷CC裂解等不同的藥物代謝反應，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的補充或拮抗[36]。約60%的藥物反應與腸道菌群相關：腸道菌群與宿主肝臟和免疫系統(tǒng)相互作用，通過直接生物轉化或間接調節(jié)宿主藥物吸收與代謝酶活性影響藥物療效與毒性（圖3）[37]。中藥大多數(shù)為口服藥物，少則幾十多則上千種的化學成分在進入體內(nèi)后既有互相促進也會有拮抗作用，其在體內(nèi)的藥效活性成分既可能是原型成分也可能是代謝產(chǎn)物。通常認為，藥物必須吸收入血，分布到靶器官，而且在相應的靶器官處在一定時間段內(nèi)維持一定的濃度水平才可能發(fā)揮藥效作用。然而很多中藥成分難以被人體直接吸收，進入胃腸道與腸道菌群相互作用，進行生物轉化或者調節(jié)腸道菌群結構與功能，從而影響甚至決定中藥的療效與毒性（圖4）[38]。

因此，Nicholson等人提出“系統(tǒng)生物學”（global systems biology）概念，將腸道菌群的代謝作用納入宿主整體代謝系統(tǒng)，視宿主、腸道菌群和其他環(huán)境因素為一個整體，通過基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學方法等來闡明藥物或其他異源性物質在體內(nèi)的代謝過程[41]，發(fā)現(xiàn)能夠反映宿主遺傳、代謝和環(huán)境因素變化的生物信息（標記物）譜系（bioinformatics profile）對患者分類并為其提供個性醫(yī)療服務。

腸道菌群作為“內(nèi)化”了的環(huán)境因素，提供人體本身不具備的酶和生化代謝途徑，催化包括中藥在內(nèi)的異源生物質體內(nèi)代謝反應，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的重要補充或拮抗，而人體全身的整體代謝，包括藥物代謝實際上是其體內(nèi)自身的基因組和其腸道內(nèi)共生的微生物組活動的整合[42]。一方面，腸道菌群可以作為天然的生物轉化器，影響中藥療效的發(fā)揮與毒性的改變。黃芩、葛根和豆豉中所含的黃芩苷、葛根素、異黃酮苷普遍存在于中藥方劑和營養(yǎng)品中，體外研究表明，葛根素和異黃酮苷能被腸道菌群代謝為比前體物更加有效的大豆黃素和毛蕊異黃酮[43]。黃芩苷在腸道內(nèi)難以被直接吸收，只有被腸道菌群水解為黃芩素后才能被吸收入血液而發(fā)揮作用，而口服黃芩苷的無菌小鼠與常規(guī)小鼠相比，腸道內(nèi)的黃芩苷則幾乎沒有被代謝[44]。人參的主要活性成分人參皂苷存在類似的情況，在體外實驗中人參皂苷的原始成分的生物活性很低，在血漿中的濃度未能達到藥效濃度[45]；其在肝臟內(nèi)基本不被代謝，主要是在腸道菌群的作用下降解。研究表明，腸道中的雙歧桿菌、擬桿菌、梭菌等能夠代謝人參皂苷[46]。另一方面，腸道菌群還可以作為中醫(yī)藥的作用靶點，實現(xiàn)中醫(yī)藥對機體多靶點的治療作用[42]。含有多糖成分的補益類中藥對益生微生物和致病微生物均具有扶植效應，但對益生微生物的扶植效果明顯優(yōu)于致病微生物。因此，長勢良好的益生微生物所產(chǎn)的代謝產(chǎn)物又間接抑制了致病微生物的生長[47]。例如，黨參多糖在體外可促進雙歧桿菌的生長，從而增加乙酸的代謝，增強雙歧桿菌的定植抗力[48]。用黨參、茯苓、白術等補氣類中藥制成的復方合劑灌服小鼠發(fā)現(xiàn)，與灌服前比較，乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，腸球菌數(shù)量明顯減少[49]。此外中藥含有的黃酮類、萜類、蒽醌類、生物堿類、甾體類等生物活性成分，以及蛋白質、維生素等多種營養(yǎng)成分，對腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡有很好的保護作用，能直接或間接地調節(jié)腸道菌群失調。

作為了解微生物群落結構組成與代謝功能金標準的測序技術，在近幾年來，二代高通量測序技術（如454焦磷酸測序和illumina測序）朝著快速、高通量、低成本方向迅速發(fā)展，同時也促進了宏基因組學的研究。宏基因組（metagenome）是指一個微生物群落內(nèi)所有成員的基因組的總和[50]。宏基因組學是一種不需要分離培養(yǎng)微生物而直接發(fā)現(xiàn)和利用其基因的新的技術策略，能夠更加全面而深入的解析微生物群落的結構和組成，挖掘更多未知的功能基因和功能菌。研究策略上，全微生物組關聯(lián)分析（microbiomewide association study， MiWAS）通過對腸道菌群結構的變化與中藥體內(nèi)代謝/生理病理指征的變化進行全局性相關性分析。MiWAS策略已廣泛應用于解析腸道菌群在代謝性疾病，如肥胖、2型糖尿病等中的作用研究[51]，在菌群參與中藥有效成分體內(nèi)生物轉化和代謝活性方面將是有益的借鑒。腸道菌群的結構變化用二代高通量測序技術對進化標記16S rRNA基因進行測序或者全微生物組的測序（宏基因組）來測量。中藥體內(nèi)代謝指征的變化以血液/尿液原型和代謝物含量、體外代謝活性和代謝酶活等來表征，輔以疾病相關生理指標。多元統(tǒng)計學方法（主成分分析PCA、冗余分析RDA、偏最小二乘法判別分析PLSDA和UniFrac等）以對腸道菌群種類組成、功能基因/通路組成和中藥體內(nèi)代謝的變化進行關聯(lián)分析。

下列案例將從中藥口服進入體內(nèi)后與腸道菌群相互作用，即腸道菌群參與中藥體內(nèi)代謝和中藥成分對菌群結構與功能調節(jié)方面展開論述。

2.1 腸道菌群代謝增強人參皂苷體內(nèi)吸收 人參皂苷具有提高免疫力、抗腫瘤、抗疲勞、抗衰老、降血糖和保護心血管/中樞神經(jīng)系統(tǒng)等藥理作用。然而，人參皂苷口服后其原型藥在腸道中的吸收程度低，如人參皂苷Rb1的吸收率僅約為1.0%，Rb2為3.4%，Rg1為1.9%，血藥濃度難以達到充分發(fā)揮藥理活性所需濃度[52]?？诜锢枚鹊偷膯栴}同樣廣泛存在于其他皂苷類、黃酮類（如大豆黃酮）、異黃酮類（如葛根素）、生物堿類（如小檗堿）和單萜類（如芍藥苷）等中藥有效成分中，成為制約相關中藥制劑發(fā)展和臨床應用的瓶頸問題[53]。作為“天然活性前體”的人參皂苷在腸道菌群分泌的各類糖苷酶（如β葡萄糖苷酶、α阿拉伯糖苷酶等）作用下逐級水解脫去糖基，轉化成為藥理作用更強的少糖基皂苷或苷元后吸收率大大增加，且體內(nèi)分布廣泛，在肝臟被酯化后發(fā)揮更長久、強勁的藥效[54]。目前，人參皂苷Rbl的代謝途徑研究較為清楚，即在C20，C3和C3位順次水解1分子葡萄糖，依次生成人參皂苷Rd、人參皂苷F2，最終形成人參皂苷化合物K（compound K， CK），該化合物也是其他原人參二醇型皂苷在腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物[45]。體外實驗證實該過程由腸道細菌分泌的βD葡萄糖苷酶階梯式地斷開糖苷連接完成，Prevotella oris，Eubacterium A44，Bifidobacterium K506，Bacteroides JY6和Fusobacterium K60等腸道微生物協(xié)同參與了人參皂苷Rb1的代謝[55]。通過連續(xù)過度疲勞和急性冷應激（suffering successive overfatigue and acute cold stress， OACS）建立腸道菌群失調Qi缺陷型的小鼠模型，Zhou等[56]研究了人參多糖對人參皂苷腸代謝和吸收的影響，以及腸道菌群作為中介的作用機制。

HPGPC發(fā)現(xiàn)人參多糖具有1.00～1 308.98 kDa的相對分子質量分布，并鑒定出11種主要的皂苷成分，包括人參皂苷Re，Rg1，Rf，Rb1，20（S）Rg2，Rc，Rb2，Rd，F(xiàn)2，20（S）Rg3和CK等。結果表明，人參多糖可有效調節(jié)色氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、膽酸、硫酸甲酚、氧化三甲胺（TMAO）、異檸檬酸和4甲基苯酚等內(nèi)源性代謝物，改善OACS誘導的內(nèi)源性代謝失調。對腸道菌群結構的影響，主要表現(xiàn)為在門水平上逆轉OACS導致的菌群失調，增加厚壁菌門和減少擬桿菌門相對豐度。PCoA結果進一步證實：人參多糖，低聚果糖和空白組的聚集相互交織在一起，但模型組與之分離；與模型組相比，給予人參多糖或低聚果糖的小鼠體內(nèi)擬桿菌屬和乳桿菌屬豐度增加（具有明顯差異P

獨參湯中的多糖成分使失衡的腸道菌群得以恢復，菌群的作用促進湯劑中人參皂苷的溶出與吸收。中藥中的多糖成分一直以來被輕視甚至被忽視，現(xiàn)代工業(yè)化的中藥制劑生產(chǎn)中將多糖作為雜質去除以達到符合要求的純度；對中藥湯劑的科學研究中也把多糖從主要的化學成分中排除。該研究有助于改變這種偏離傳統(tǒng)中藥的使用方法，也缺乏科學證據(jù)的做法，通過研究多糖和藥效成分的協(xié)同作用，為中藥湯劑的科學化和合理化使用提供指導。

2.2 腸道菌群介導靈芝提取物的減重效應 在我國，靈芝的使用已有2 000多年的歷史，大量藥理研究表明，靈芝具有調節(jié)免疫、保肝、抗腫瘤、抗衰老、提高機體耐缺氧能力等活性[57]。靈芝的化學成分復雜，從該屬真菌中已分離得到靈芝多糖、三萜類化合物、核苷、氨基酸、甾醇、生物堿等多種成分。其中靈芝多糖和三萜類化合物可抑制糖尿病小鼠的脂肪細胞分化及降低血糖[58]；而蛋白聚糖則表現(xiàn)出抗血脂、抗氧化等活性[59]。血糖血脂代謝紊亂的核心，即肥胖已經(jīng)逐漸成為全球性的公共健康問題，促進包括糖尿病，心血管疾病，高血壓和癌癥等并發(fā)癥的發(fā)生。研究已經(jīng)證明肥胖的發(fā)生常伴隨慢性低度炎癥以及腸道菌群生態(tài)紊亂，因此如何改善炎癥，恢復腸道生態(tài)平衡成為肥胖研究的重要課題。

Chang等[60]向高脂飲食飼養(yǎng)誘導的肥胖小鼠食物中添加靈芝的水提取物（WEGL），發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠表現(xiàn)出體重下降/脂肪積累減少（體重、附睪脂肪墊和皮下脂肪墊），炎癥改善（TNFα，IL1β，IL6，IL10和PAI1），胰島素敏感性增加等獲益表型。PCoA分析和聚類分析表明高脂飲食和WEGL分別顯著改變了健康/肥胖小鼠的菌群結構，WEGL降低由高脂肪飲食誘導的厚壁菌門/擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes）的比例升高以及產(chǎn)內(nèi)毒素的蛋白菌（Proteobacteria）水平。而且通過恢復緊密連接蛋白ZO1和Occludin的表達，并保持腸屏障的完整性，進一步研究發(fā)現(xiàn)WEGL降低肥胖小鼠血清內(nèi)毒素水平及Toll樣受體4（TLR4）介導的內(nèi)毒素體內(nèi)信號通路，最終減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生；同時還觀察到，將處理過的小鼠糞便移植給其他肥胖的小鼠，可重現(xiàn)由WEGL所造成的減重等有益代謝效應。進一步地，從WEGL分離純化得到大分子多糖物質（相對分子質量>300），同樣表現(xiàn)出抗肥胖以及腸道菌群結構調節(jié)作用。

綜上，這項研究首次發(fā)現(xiàn)靈芝及靈芝多糖具有降低體重和調節(jié)腸道生態(tài)平衡的作用，可作為預防菌群失衡和肥胖相關的代謝失調的益生元加以應用，同時表明靈芝補品對于肥胖和相關疾病的潛在治療作用，但還需要深入研究其作用機制并進一步證明在人身上是否也有類似效應。同上一個案例相似地，中藥中的多糖成分，人參多糖和靈芝多糖，都表現(xiàn)出對腸道菌群結構平衡的促進以及對相關癥狀的改善作用。

2.3 腸道菌群參與葛根芩連湯治療2型糖尿病 腸道菌群通過調節(jié)宿主脂肪代謝和誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥引起慢性炎癥等機制參與宿主肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[61]。以中心性肥胖和胰島素抵抗為核心的代謝綜合征是2型糖尿病（T2DM）、心腦血管疾病和動脈粥樣硬化等的高危因素[62]。中藥復方葛根芩連湯（GQD）出自張仲景的《傷寒論》，由葛根、黃芩、黃連和甘草等組成，是含有小檗堿，并長期用于治療急性腸炎、細菌性痢疾和腸傷寒等的經(jīng)典方劑。近年的動物實驗或臨床觀察研究表明，GQD具有顯著的降糖、降血脂的效果，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療上具有巨大的應用潛力。但是，已有的研究都是動物實驗或者是開放、無安慰劑對照、樣本量較小的臨床觀察，而且GQD的降糖機制目前也并不清楚。研究表明GQD在改善糖尿病大鼠血糖、血脂代謝的同時，顯著調節(jié)了腸道菌群產(chǎn)生的代謝物。但是，究竟GQD能否調節(jié)腸道菌群，以及菌群是否參與了GQD的降糖作用等問題仍有待回答。

Xu等[63]基于隨機、雙盲與安慰劑對照等臨床試驗規(guī)范，將187例T2DM患者隨機分為4組，分別接受高（N=44）、中（N=52）、低劑量（N=50）GQD和安慰劑（N=41）治療12周，并對治療前后患者糞便樣品中細菌的DNA進行基于16S rRNA基因可變區(qū)V3區(qū)的454焦磷酸測序和多元統(tǒng)計分析。結果表明，安慰劑組和低劑量GQD治療組患者臨床癥狀未顯著改善，Unweighted Unifrac PCoA和MANOVA分析結果相互印證，表明菌群結構也未發(fā)生明顯變化。隨著GQD劑量的提高，患者治療后的菌群結構與治療前的差異不斷增加，即菌群結構樣本點偏離得越遠；T2DM診斷指標空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）改善也更顯著，表現(xiàn)出明顯的劑量效應。此外，用藥4周后高劑量組患者的菌群已顯著不同于用藥前，并在此后的8周維持不變，但是血糖水平一直持續(xù)改善。冗余分析（RDA）從4 000多種腸道細菌中找到了146種響應GQD治療的細菌種類，其中47個OTU被顯著富集，且17個OTU與FBG顯著負相關，9個OTU與HbA1c顯著負相關。特別是產(chǎn)丁酸鹽的Faecalibacterium prausnitzii，高通量測序及定量PCR結果都證實其豐度變化與T2DM癥狀指標（FBG，HbAlc和2hPBG等）改善顯著負相關，與HOMAβ顯著正相關。

研究表明，中藥復方GQD可以有效地調節(jié)腸道菌群結構，特別是增加有益菌如Faecalibacterium spp.等的含量，且菌群改變與血糖代謝改善顯著相關，提示腸道菌群可能參與了GQD降糖作用，也提示中藥可作為以腸道菌群為靶點治療T2DM的新藥來源。該研究首次在人群試驗中觀察了GQD在治療T2DM過程中患者腸道菌群的變化及其與糖尿病改善的關系，也表明嚴格質量控制的復方中藥也可以做RCT試驗驗證其療效，而且基于宏基因組學的腸道菌群結構變化監(jiān)測為理解中藥的作用機制提供了新的途徑。

3 研究方法

由于中藥的復雜性，多種交叉學科技術被引入到中藥體內(nèi)代謝研究?；趶膯我换衔锏綇碗s體系的代謝研究思路與策略，對中藥體內(nèi)代謝的生化過程以及代謝物本身的研究，化學半合成及生物催化合成用于代謝產(chǎn)物的制備；體外代謝模型能更好地對不同組分的體內(nèi)處置進行模擬并給出解釋，常用的體外模型如細胞水平的Caco2模型、血腦屏障模型、酶水平的P450酶系、UGT/SULT酶系。此外，動物或人群試驗，以及基于血清中含有的成分才是中藥的體內(nèi)直接作用物質的學說而建立的血清藥物化學，是研究中藥體內(nèi)代謝過程的有效方法。

在上述體內(nèi)外模型基礎上開展的中藥體內(nèi)代謝基因組研究，本質上同樣基于基因組學技術，主要為微陣列芯片技術和測序技術。以基因芯片為代表的微陣列芯片是研究分析基因的一種強有力的分子生物學技術，是進行中藥基因組研究的主要工具。在基因芯片的表面，以微陣列的方式固定大量并行的寡核苷酸或cDNA探針，對生物體整個基因組的基因表達進行測定。基因芯片以高通量、多因素、微型化和快速靈敏的特點而見長，能夠針對中藥的多成分、多途徑、多系統(tǒng)、多靶點的作用特點而進行系統(tǒng)深入的研究。

除常規(guī)的微生物分子生態(tài)學技術，包括細菌16S rRNA基因克隆文庫技術、PCRDGGE/TGGE和TRFLP等DNA指紋圖譜技術外，近年來迅猛發(fā)展的454，illumina等二代高通量測序技術使得對腸道宏基因組的高通量、大規(guī)模深度測序成為可能，極大促進了腸道宏基因組學的發(fā)展。同時結合多變量統(tǒng)計方法，如主成分分析（PCA）、偏最小二乘判別分析（PLSDA）等，可直接地獲得腸道微生物的組成和功能信息，鑒定出與中藥體內(nèi)代謝密切相關的特定的細菌類群和生物轉化基因功能，從而為中藥體內(nèi)代謝研究提供更多的信息[34]。

綜上，中藥基因組學和腸道宏基因組學從不同角度對中藥體內(nèi)代謝進行研究，但從藥物研究和毒理學評價層面來看，基因組學研究的是生物體受外源性物質刺激后基因表達的改變，而基因表達調控與系統(tǒng)的整體功能之間的關系并不清楚。中藥作用于人體，一方面自身會被肝藥酶或腸道菌群代謝，產(chǎn)生活化或者失活的代謝產(chǎn)物；另一方面中藥及其代謝產(chǎn)物會導致機體內(nèi)源性物質應答的變化，引起全身水平復雜的代謝網(wǎng)絡變化，體現(xiàn)在體液內(nèi)/外源性代謝物的成分構成或相對濃度的變化，從而提供了藥物作用機制和作用靶點的信息[34]。隨著色譜質譜聯(lián)用儀法、核磁共振波譜法、色譜核磁質譜聯(lián)用等分析技術的發(fā)展，代謝產(chǎn)物鑒定及多成分藥代動力學研究已有較成熟的平臺。代謝組學（metabonomics）表征生物體整體功能狀態(tài)的特點，與中藥的“多組分、多靶點、整體調節(jié)，協(xié)同作用”的特點相吻合，因此是研究系列中藥現(xiàn)代化關鍵科學問題的重要手段。張旭等[34]認為綜合運用中藥基因組學、腸道宏基因組學、代謝組學以及生物信息學等技術對中藥體內(nèi)代謝進行系統(tǒng)而深入的研究，有望為中藥現(xiàn)代化研究打開新局面。

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第7篇：基因組學的發(fā)展范文

最近，有關腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制的研究表明，在惡性腫瘤細胞中，細胞內(nèi)的各種基本過程是調節(jié)失控。這些過程包括：細胞周期的調控，信號傳遞通路的阻斷，細胞凋亡等。研究者將注意力轉向癌的病因學與病理過程中起作用的特異的分子及生物靶點。如細胞凋亡誘導劑、信號傳導阻滯劑、血管生成抑制劑、化療與放療保護劑的尋找。

1 細胞凋亡誘導劑

細胞凋亡是在基因調控下發(fā)生的細胞自殺行為。細胞在各種因素如DNA損傷藥物、生長因子撤出等作用下，Bcl-2、p53、C-myc、p21等細胞凋亡調控基因的表達發(fā)生改變，同時引起一系列生化變化，如胞內(nèi)Ca2+水平升高，pH值下降，某些蛋白酶活性增高，最終發(fā)生細胞凋亡，已有越來越多的證據(jù)表明細胞凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預后密切相關。

Bcl-2的過度表達使腫瘤細胞對一系列細胞毒化療藥物耐受性增加，p53缺失的小鼠對DNA損傷性藥物同樣表現(xiàn)高度抗性。因此，可以制定一種聯(lián)合化療的策略，一種藥物抑制細胞凋亡抑制蛋白(Bcl-2，Bcr-Abl)，降低Bcr-abl的表達，使Bcl-2失活，干擾其與Bax的結合，恢復p53功能；另一種細胞毒藥物，以遠低于通常所用的劑量直接殺傷腫瘤細胞，已得到實驗證明是可行的。細胞內(nèi)Ca2+升高在多種藥物誘導的細胞凋亡中有重要作用，因此人為地調節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度，提高腫瘤細胞對凋亡誘導劑的敏感性，也是一種有效的治療方法。這一療法將為治療非雄激素依賴的前列腺癌展示了美好前景。

2 信號傳導阻滯劑

目前，研究腫瘤細胞信號傳導機制，選擇性阻斷腫瘤細胞自分泌或旁分泌的信號傳導通路，破壞其自控性生長調節(jié)機制，正在成為極具吸引力的研究熱點。一方面可以通過阻斷生長促進因子或增強生長抑制因子的作用，使腫瘤細胞的生長減慢或停止，另一方面也可以通過促進腫瘤細胞的分化，恢復其正常的生長調節(jié)機制而改變其惡性表型。這兩方面的作用均可通過選擇性地調變腫瘤細胞信號傳導系統(tǒng)的不同組分而達到。這與經(jīng)典的細胞毒性抗癌藥物相比，具有選擇性強、毒副作用小、不受細胞產(chǎn)生抗藥性的影響等優(yōu)點，尤其對晚期腫瘤或轉移癌可能具有獨到的療效，很有希望成為新一代抗癌藥物。因此研究腫瘤細胞信號傳導機制具有潛在的應用價值和意義。細胞信號傳導藥物的作用方式可根據(jù)不同情況選擇：

2．1 多數(shù)情況下，正常的細胞信號傳導機制在腫瘤細胞中過度活躍，或正常信號分子過度表達。此時可通過部分阻斷過度激活的細胞信號傳導途徑，或抑制過度表達的信號分子的方法，使腫瘤細胞生長速度減慢，直至接近正常細胞水平。

2．2 在某些情況下，腫瘤細胞中的信號分子選擇性激活，使得細胞信號傳導發(fā)生異常?？梢岳眠@個特點，選擇性地調變腫瘤細胞中的PKC亞型。許多腫瘤中可見不同的酪氨酸激酶受體的過度表達或過度激活，如上皮細胞腫瘤中常見EGFR家族受體的過度表達，血液細胞腫瘤中常見IGFR家族受體的過度表達，膠質瘤中常見PDGFR家族受體的過度表達等。因此，阻斷酪氨酸激酶受體信號轉導將抑制腫瘤的生長。

細胞信號傳導抑制劑幾乎是與基因治療同步進入腫瘤臨床治療實驗的。腫瘤細胞信號傳導藥物將是抗癌藥物研究的一個重要方向。

3 血管生成抑制劑

從癌前病變到侵襲，癌發(fā)展階段伴隨著血管生成。目前已經(jīng)闡明新生血管形成的機制，無疑為抗腫瘤藥的發(fā)現(xiàn)提供了新的靶點，現(xiàn)已明確至少有12種血管生成促進劑和抑制劑，包括：血管內(nèi)皮生長因子、FGF、血管生成劑等。這些因子在許多人、鼠腫瘤及正常組織中均有表達；同時，在腫瘤及正常組織中抗血管生成因子也有表達，這表明血管生成的調控有賴于正、負信號的相對平衡，這種平衡的失調便導致新的血管生成。

許多血管生成抑制劑已進入臨床試驗，包括TNP-470， Marimastat，干擾素(INF)α2a等。其中INFα-2a為第一個應用于臨床，用以治療晚期兒童血管瘤，第二代更為有效的內(nèi)源性血管生成抑制劑，如Endostatin和可溶性VEGF受體均已進入臨床試驗。這些效果很好的血管生成抑制劑均需長期服藥才能在動物模型上抑制血管生成以引起腫瘤減退，臨床療效有待證實。但無論如何，血管生成抑制劑是抗癌藥物研究領域一個頗有前景的發(fā)展方向。

4 化療與放療保護劑

最新的研究進展表明，p53基因與腫瘤化療和放療所引起的副作用有著密切的關系。自1989年以來，人們在越來越多的不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，其頻率可達50-60%，突變的形式可表現(xiàn)為點突變、缺失突變、插入突變、移碼突變、基因重排等。存在p53突變的腫瘤包括胃癌、結直腸癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、膠質細胞瘤、軟組織肉瘤等大多數(shù)實體瘤。目前臨床上常用的抗腫瘤藥如紫杉醇、阿糖胞苷等以及放療所采用的UV射線、g射線等均被認為是通過誘導p53基因依賴性的細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。新近研究表明，在小鼠的一些正常組織如淋巴組織、造血器官、腸上皮、等均有p53高表達，而這些組織也正是許多抗腫瘤藥物易損傷的部位，也即多數(shù)抗腫瘤藥產(chǎn)生副作用的敏感器官，如白細胞減少、血小板減少、造血功能降低、胃腸道反應等等。

5 藥物基因組學

第8篇：基因組學的發(fā)展范文

信息、生物、新材料三大前沿領域

信息、生物、新材料是21世紀前30年發(fā)展最快、最熱門的三大領域，它們集結了當今世界最強勢的研究力量。但在這些關系未來發(fā)展的關鍵領域中，我國許多核心技術仍依賴追蹤、模仿和引進國外技術，原始創(chuàng)新能力明顯不足。

從更寬的視野來看，不僅僅是這三個領域的發(fā)展需要高揚“自主創(chuàng)新”的信心與勇氣。實際上，整個中國科技正面臨著前所未有的發(fā)展壓力：對外要適應國際科技競爭的緊迫形勢，對內(nèi)要滿足經(jīng)濟社會發(fā)展進程中的重大戰(zhàn)略性需求。而原始創(chuàng)新能力和技術創(chuàng)新能力的薄弱，已成為當前和未來相當長時期內(nèi)影響我國整體競爭力的極大障礙。

面向未來15年的《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》即將，科技部等有關部門正在著手制定科技“十一五規(guī)劃”——關于中國科技“未來”的探討與關注，在最近一年多來達到了前所未有的程度。就是在這樣帶著幾分焦灼、幾分期待、幾分信心的探討氛圍中，“自主創(chuàng)新”成為人們關于中國科技發(fā)展的共識。

帶著這個共識，再來看中國科技發(fā)展面臨的“壓力”，在很大程度上已經(jīng)變成了未來發(fā)展的重大機遇。未來10年，中國在這三大領域中最有可能實現(xiàn)自主創(chuàng)新的關鍵技術群究竟有哪些？有限的科技經(jīng)費究竟應當投入到哪些突破口？

下一代移動通信技術

移動通信是人類社會發(fā)展中的一大奇跡。2004年12月，全球（蜂窩）移動通信用戶總數(shù)已達17億以上，超過已有百年發(fā)展歷史的固定通信用戶數(shù)。過去10年，移動通信技術完成了由第一代模擬通信技術向第二代數(shù)字通信技術的過渡，當前正處于由其巔峰狀態(tài)向第三代（3G）移動通信技術過渡的進程中。

目前，世界發(fā)達國家紛紛投入力量進行第三代及下一代移動通信標準、技術和產(chǎn)品的開發(fā)。

——3G移動通信：國際電信聯(lián)盟（ITU－T）批準為3G的三大標準分別是歐洲的WCDMA，美國高通公司的CDMA2000和中國大唐電信的TD－SCDMA。3G已在全球30多個國家開始商用。

——增強型3G（Enhanced3G）：為了克服3G技術不能很好支持流媒體等業(yè)務的不足，國際電信聯(lián)盟已在制定增強型3G技術標準。專家預測，增強型3G技術將進入商用。

——4G（或Beyond3G）：下一代移動通信即所謂超3G（以下統(tǒng)稱Beyond3G）技術的研究是國際上的熱點。Beyond3G具有更高的速率與更好的頻譜利用率。歐盟、日本、韓國等國家已開始4G框架的研究，預期Beyond3G技術可望在2010年后開始商用。

中國移動用戶總數(shù)已達3.34億，居世界第一，總體技術水平與國際同步，處于由第二代向第三代的過渡時期。我國3G移動通信技術已經(jīng)具備了實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的能力，我國大唐電信2000年5月提出的TD－SCDMA標準已成為國際電信聯(lián)盟正式采納的三大標準之一。此外，在國家“863”計劃的支持下，開展了Beyond3G技術的研究，預期該技術可望在2010年后開始商用。

Beyond3G技術對我國經(jīng)濟社會發(fā)展和國防建設具有十分重要的意義。德爾菲專家調查統(tǒng)計結果顯示，我國研發(fā)水平比領先國家落后5年左右，通過自主開發(fā)或聯(lián)合開發(fā)，在未來5年可能形成自主知識產(chǎn)權。以華為、中興為代表的一批高技術通信設備制造業(yè)公司，在第三代移動通信設備（3G）等研發(fā)方面緊跟國際前沿，打破了國外公司對高技術通信設備的壟斷，開始參與國際通信標準的制定，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的核心技術，具備了參與國際競爭的能力，具備實現(xiàn)技術和產(chǎn)業(yè)跨越式發(fā)展的契機。

中國下一代網(wǎng)絡體系

下一代網(wǎng)絡（NGN）泛指以IP為核心，同時可以支持語音、數(shù)據(jù)和多媒體業(yè)務的因特網(wǎng)、移動通信網(wǎng)絡和固定電話通信網(wǎng)絡的融合網(wǎng)絡。

世界各國和國際通信標準化組織都在積極開展下一代網(wǎng)絡的研究開發(fā)工作。國際電信聯(lián)盟電信標準化部門（ITU－T）、歐洲電信標準化協(xié)會（ETSI）、互聯(lián)網(wǎng)工程任務組（IETF）、第三代伙伴組織計劃（3GPP）等，都在致力于下一代網(wǎng)絡體系的研究。目前，美國、日本、韓國、新加坡以及歐盟都已啟動了下一代互聯(lián)網(wǎng)研究計劃，全面開展各項核心技術的研究和開發(fā)。

我國在下一代網(wǎng)絡的研究方面已取得了較大進展?！熬盼濉逼陂g，863計劃建成了“中國高速信息示范網(wǎng)”（CAINONET）、國家自然科學基金委支持的“中國高速互連研究試驗網(wǎng)NSFCNET”等重大項目，目前已開始基于NGN的軟交換技術在移動和多媒體通信中的應用研究。中興、華為等企業(yè)還推出了基于軟交換的NGN解決方案；在下一代互聯(lián)網(wǎng)研究上，中興、港灣網(wǎng)絡等推出的高端路由交換機，可應用于國家骨干IP網(wǎng)絡建設，以及大中型寬帶IP城域網(wǎng)核心骨干和匯聚。國內(nèi)公司還開始自行設計高端分組交換定制ASIC芯片。我國已成為少數(shù)幾個能夠提供全系列數(shù)據(jù)通信設備的國家之一。

下一代網(wǎng)絡技術對促進我國高新技術的發(fā)展，以及對改造和提升我國傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)具有舉足輕重的作用，對國家安全至關重要。從總體上看，我國互聯(lián)網(wǎng)技術跟隨國外發(fā)展，在技術選擇上缺乏系統(tǒng)研究，走過一些彎路，至今與國外仍存在較大差距。無論網(wǎng)絡用戶規(guī)模、網(wǎng)絡應用、網(wǎng)絡技術或網(wǎng)絡產(chǎn)品都尚有很大的發(fā)展空間。從全局著眼，應不失時機地開展中國下一代網(wǎng)絡體系的研究、應用試驗、關鍵技術研究和產(chǎn)品開發(fā)。不能像第一代互聯(lián)網(wǎng)那樣，技術、標準都是外國的，給國家安全造成隱患。

納米級芯片技術

當前，集成電路的發(fā)展仍遵循“摩爾定律”，即其集成度和產(chǎn)品性能每18個月增加一倍，按照器件特征尺寸縮小、硅片尺寸增加、芯片集成度提高和設計技術優(yōu)化的途徑繼續(xù)發(fā)展。

自上世紀90年代以來，全球集成電路制造技術升級換代速度加快。當前國際上CMOS集成電路大規(guī)模生產(chǎn)的主流技術是130nm，英特爾等部分技術先進的芯片制造公司已在用90nm進行高性能芯片生產(chǎn)。2005年，美國AMD公司已開始量產(chǎn)90nm的高性能芯片，國際上對65nm技術的開發(fā)也已成功。伴隨130nm到90nm技術的升級，考慮到擴大生產(chǎn)規(guī)模和降低成本，大多數(shù)公司將使用12英寸替代8英寸硅基片，這也必將帶來半導體設備的大量更新。

近年來我國一些先進集成電路制造公司的崛起，使國內(nèi)集成電路制造工藝技術與國際先進水平的差距有了顯著的縮小，但整體水平仍與先進國家相差2～3代。目前，我國集成電路設計公司年設計能力已超過500種，主流設計水平達到180nm，130nm技術正在開發(fā)中，90nm技術的研發(fā)也開始著手進行。從產(chǎn)業(yè)發(fā)展看，我國集成電路已初步形成由十多家芯片生產(chǎn)骨干企業(yè)、十多家重點封裝廠、二十多家初具規(guī)模的設計公司、若干家關鍵材料及專用設備儀器制造廠組成的產(chǎn)業(yè)群體，設計、芯片制造、封裝三業(yè)并舉的蓬勃發(fā)展態(tài)勢。以中科院計算所為代表的研究機構和企業(yè)在CPU研發(fā)方面所取得的新進展，標志著我國集成電路設計具有較強能力，與國際先進水平的差距進一步縮小。目前我國芯片業(yè)大多集中在低端的交通、通信、銀行、信息管理、石油、勞動保障、身份識別、防偽等領域，IC卡芯片所占比重一直占據(jù)芯片總體市場的20％左右。

世界第一顆0.13微米工藝TD－SCDMA3G手機核心芯片10月9日在重慶問世

今后的IC是納米制造技術的時代，而納米級芯片技術是我國趕超國際的關鍵，它的成功將會是我國IC工業(yè)發(fā)展史上的重要里程碑和持續(xù)發(fā)展的動力，專家認為應優(yōu)先發(fā)展。

中文信息處理技術

包括漢字和少數(shù)民族文字在內(nèi)的中文信息處理技術，是漢語言學和計算機科學技術的融合，是一門與語言學、計算機科學、心理學、數(shù)學、控制論、信息論、聲學、自動化技術等多種學科相聯(lián)系的邊緣交叉性學科。

隨著互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，中文信息處理技術已滲透到社會生活的各個方面。1994年，微軟開始進入中文軟件市場，微軟的WORD把國產(chǎn)WPS擠出了市場，繼而Windows中文版又把國產(chǎn)中文之星擠垮。微軟憑借其強大的優(yōu)勢地位，使國產(chǎn)的中文信息處理軟件舉步維艱。中文版的Windows、Office等占據(jù)了大部分的中文軟件市場，使中文信息處理逐漸喪失了其特殊地位。

經(jīng)過二三十年的努力，我國的中文信息處理，包括中文的編碼、字型、輸入、顯示、輸出等的基本處理技術已經(jīng)實用化，目前正在逐漸擺脫“字處理”階段，處于向更高級階段快速發(fā)展的時期。包括中文的文字識別機和手寫文字識別、語音合成、語音識別、語言理解和智能接口等技術的研究已獲得進展。中文的全文檢索、內(nèi)容管理、智能搜索、中文和其他文字之間的機器翻譯等技術也正在開發(fā)、研制，并取得了較大進展，涌現(xiàn)了聯(lián)想、方正、四通、漢王、華建等公司。

隨著中國加入WTO與世界各國交流的逐漸擴大以及網(wǎng)絡信息時代的來臨，中文信息處理技術越發(fā)顯得重要，其自動化水平的提高，將大大促進我國科技、國民經(jīng)濟和社會發(fā)展，同時使中華民族的文化在信息時代得到新的發(fā)展。未來無疑應當加強中文信息處理技術的研發(fā)投入與政策傾斜。

人類功能基因組學研究

20世紀末啟動的人類基因組計劃被公認為生命科學發(fā)展史上的里程碑，其規(guī)模和意義超過了曼哈頓原子彈計劃和阿波羅登月計劃。隨著人類基因組、水稻基因組以及其他重要微生物等50多種生物基因組全序列測定工作的完成，國際基因組研究進入到功能基因組學新階段。

功能基因組學已成為21世紀國際研究的前沿，代表基因分析的新階段。它是利用結構基因組所提供的信息和產(chǎn)物，發(fā)展和應用新的實驗手段，通過在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能，使生物學研究從對單一基因或蛋白質的研究轉向多個基因或蛋白質同時進行系統(tǒng)的研究，是在基因組靜態(tài)的堿基序列弄清楚之后轉入對基因組動態(tài)的生物學功能學研究。從1997年迄今已發(fā)表的有關功能基因組學的論文數(shù)以千計，其中不少發(fā)表在《細胞》《自然》《科學》等國際著名刊物上。

目前功能基因組研究的重點集中在四個方面：一是基因測序技術研究。預計今后幾年內(nèi)，測序技術將繼續(xù)發(fā)展，特別是有一些重要的改進將直接用于功能基因組的研究；二是單核苷多態(tài)性（SNP）以及在此基礎上建立的SNP單體型研究；三是基因組有序表達的規(guī)律研究。主要包括基因的深入鑒定、基因表達與轉錄組研究、蛋白和蛋白質組研究、代謝網(wǎng)絡和代謝分子研究、基因表達調控研究等；四是計算生物學和系統(tǒng)生物學研究。

近幾年來，在國家“863”計劃、國家重大科技專項等的資助下，我國功能基因組學研究取得了一系列進展。中華民族占世界人口的1／5，有豐富的遺傳疾病家系資源，這是我國發(fā)展功能基因組研究的有利因素?！笆濉逼陂g，我國參與國際蛋白質組計劃、國際人類基因組單體型圖計劃，高質量按時完成了項目中所承擔的21號染色體區(qū)域的任務，建立并完善了中華民族基因組和重要疾病相關基因SNPs及其單倍型的數(shù)據(jù)庫的建設，在國際一流雜志上發(fā)表了一批高水平學術論文，申報了一批國家專利，收集、保存了一批寶貴的遺傳資源，并初步建立了遺傳資源收集網(wǎng)絡和資源信息庫的采集管理系統(tǒng)，組建了一批國家級基地，培養(yǎng)了一支隊伍，建立了一批技術平臺。但總體而言，我國在功能基因組研究及應用方面的原始創(chuàng)新成果數(shù)量較少，還不能為醫(yī)藥生物技術產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供足夠的知識和產(chǎn)品。

未來研究重點包括：

——功能基因組研究。重點開展植物功能基因組研究、人類功能基因組研究和重要病原微生物及特殊微生物功能基因組研究；

——蛋白質組學研究。蛋白質組學是一個新生領域，目前還處于初期發(fā)展階段，仍有許多困難有待克服。我國應選擇具有特色的領域開展研究；

——生物信息技術。我國的研究重點應集中在生物信息數(shù)據(jù)庫的構建、生物信息的開發(fā)、加工、利用及生物信息并行處理方面；

——生物芯片技術及產(chǎn)品。通過微加工技術和微電子技術在固體芯片表面構建的微型生物化學分析系統(tǒng)，以實現(xiàn)對細胞、蛋白質、DNA以及其他生物組分的準確、快速、大信息量的檢測。常用的生物芯片包括基因芯片、蛋白質芯片、生化反應芯片和樣品制備芯片等。生物芯片的主要特點是高通量、微型化和自動化。我國生物芯片研究緊跟國際前沿，它將對我國生命科學研究、醫(yī)學診斷、新藥篩選具有革命性的推動作用，也將對我國人口素質、農(nóng)業(yè)發(fā)展、環(huán)境保護等作出巨大的貢獻。

專家認為，我國人類功能基因組學研究的研發(fā)水平比領先國家落后5年左右，若能高度重視，充分利用我國已有的技術和資源優(yōu)勢，未來10年我國可能實現(xiàn)人類功能基因組學研究的跨越發(fā)展。

蛋白質組學研究

隨著被譽為解讀人類生命“天書”的人類基因組計劃的成功實施，生命科學的戰(zhàn)略重點轉移到以闡明人類基因組整體功能為目標的功能基因組學上。蛋白質作為生命活動的“執(zhí)行者”，自然成為新的研究焦點。以研究一種細胞、組織或完整生物體所擁有的全套蛋白質為特征的蛋白質組學自然就成為功能基因組學中的“中流砥柱”，構成了功能基因組學研究的戰(zhàn)略制高點。

目前蛋白質組學的主要內(nèi)容是建立和發(fā)展蛋白質組研究技術方法，進行蛋白質組分析。為了保證分析過程的精確性和重復性，大規(guī)模樣品處理機器人也被應用到該領域。整個研究過程包括樣品處理、蛋白質的分離、蛋白質豐度分析、蛋白質鑒定等步驟。

附圖

自1995年蛋白質組一詞問世到現(xiàn)在，蛋白質組學研究得到了突飛猛進的發(fā)展。我國的蛋白質組研究也在迅速開展，并取得了許多有意義的成果，中國科學家已經(jīng)在重大疾病如肝癌，比較蛋白質組學的研究等方面取得了重要成就，在“973”計劃的資助下，我國已經(jīng)開始了二維電泳蛋白組分離研究、圖像分析技術和蛋白質組鑒定質譜技術研究等。

如何抓住國際上蛋白質組學研究剛剛啟動的時機，迅速地進入到蛋白質組學研究的國際前沿，是擺在我國生命科學研究發(fā)展方向上的一個重要課題。

目前我國在該領域的研發(fā)基礎較好，只比先進國家落后5年左右。蛋白質組學屬科學前沿，專家建議結合我國現(xiàn)行的基因組研究及其他有我國特色或優(yōu)勢的領域開展研究，不要重復或追隨國際已有的工作，而應走自己的路，未來10年內(nèi)有可能取得重大科學突破。

生物制藥技術

生物制藥被稱為生物技術的“第一次浪潮”，其誘人前景引起了全世界各國政府、科技界、企業(yè)界的高度關注。

在過去的30年間，全球生物技術取得了令人矚目的成就。據(jù)美國著名咨詢機構安永公司2004年和2005年發(fā)表的第十八和第十九次全球生物技術年度報告分析，2003年全球生物技術產(chǎn)業(yè)營收達410億美元。目前已有190余種生物技術產(chǎn)品獲準上市，激發(fā)起投資者對生物技術股與融資的興趣。

近20年來，我國醫(yī)藥生物技術產(chǎn)業(yè)取得了長足的進步，據(jù)《中國生物技術發(fā)展報告2004》統(tǒng)計，我國已有25種基因工程藥物和基因工程疫苗，具有自主知識產(chǎn)權的上市藥物達9種，重組人ω－干擾素噴鼻劑2003年4月獲得國家臨床研究批文，可用于較大規(guī)模高危人群的預防。但總體上與世界先進水平相比還存在很大的差距，醫(yī)藥生物技術產(chǎn)品的銷售收入僅占醫(yī)藥工業(yè)總銷售額的7.5％左右。

為加快我國生物制藥技術的發(fā)展，今后的研究開發(fā)重點是：

——生物技術藥物（包括疫苗）及制備技術。圍繞危害人民健康的神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和腫瘤等重大疾病和疑難病癥的防治與診斷，應用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程等技術，開發(fā)單克隆抗體、基因工程藥物、反義藥物、基因治療藥物、可溶性蛋白質藥物和基因工程疫苗，拓寬醫(yī)藥新產(chǎn)品領域；

——高通量篩選技術。目前，國外許多制藥公司已把高通量篩選作為發(fā)現(xiàn)先導化合物的主要手段。典型的高通量篩選模式為每次篩選1000個化合物，而超高通量篩選可每天篩選10萬多個化合物。隨著分析容量的增大，分析檢測技術、液體處理及自動化、連續(xù)流動以及信息處理將成為未來高通量篩選技術研究的重點；

——天然藥物原料制備。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類患有3萬多種疾病，其中1／3靠對癥治療，極少數(shù)人能夠治愈，而大多數(shù)人缺乏有效的治療藥物。以往多用合成藥物，隨著科技的進步，人們自我保健意識增強，對天然藥物的追求與日俱增。當前世界各國都在加強天然藥物的研發(fā)。

生物信息學研究

在生命科學的研究中，以計算機為工具對生物信息進行儲存、檢索和分析，對基因組研究相關生物信息獲取、加工、儲存、分配、分析和解釋——上世紀80年代一經(jīng)產(chǎn)生，生物信息學就得到了迅猛發(fā)展。其研究一方面是對海量數(shù)據(jù)的收集、整理與服務；另一方面是利用這些數(shù)據(jù)，從中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律。

具體地講，生物信息學是把基因組DNA序列信息分析作為源頭，找到基因組序列中代表蛋白質和RNA基因的編碼區(qū)；同時，闡明基因組中大量存在的非編碼區(qū)的信息實質，破譯隱藏在DNA序列中的遺傳語言規(guī)律；在此基礎上，歸納、整理與基因組遺傳信息釋放及其調控相關的轉錄譜和蛋白質譜的數(shù)據(jù)，從而認識代謝、發(fā)育、分化、進化的規(guī)律。另外生物信息學還利用基因組中編碼區(qū)的信息進行蛋白質空間結構的模擬和蛋白質功能的預測，并將此類信息與生物體和生命過程的生理生化信息相結合，闡明其分子機理，最終進行蛋白質、核酸的分子設計、藥物設計和個體化的醫(yī)療保健設計。

生物信息學的發(fā)展已經(jīng)將基因組信息學、蛋白質的結構計算與模擬以及藥物設計有機地連接在一起，它將導致生物學、物理學、數(shù)學、計算機科學等多種科學文化的融合，造就一批新的交叉學科。

科學家們普遍相信，本世紀最初的若干年是人類基因組研究取得輝煌成果的時代，也是生物信息學蓬勃發(fā)展的時代。據(jù)預測，到2005年生物信息的全球市場價值將達到400億美元。

我國生物信息學研究起步較早。20世紀80年代末，國內(nèi)學者就在《自然》上報道了免疫球蛋白基因超家族計算機分析的工作。目前，多家大學和研究機構也相繼成立了生物信息中心或研究所，各種原始數(shù)據(jù)庫、鏡像數(shù)據(jù)庫和二級數(shù)據(jù)庫也已經(jīng)逐步建立，同時我國還建立了相關的工作站和網(wǎng)絡服務器，實現(xiàn)了與國際主要基因組數(shù)據(jù)庫及研究中心的網(wǎng)絡連接，開發(fā)了用于核酸、蛋白結構、功能分析的計算工具以及蛋白質三維結構預測、并行化的高通量基因拼接和基于群論方法開發(fā)的基因預測等多種軟件。中國學者還運用自主開發(fā)的電腦克隆程序，開展了大規(guī)模EST數(shù)據(jù)分析，建立了一系列基因組序列分析新算法和新技術，并在國內(nèi)外著名科學雜志上發(fā)表了一系列論文，取得了引人注目的進展，尤其在人類基因組基因數(shù)目的預測上獲得了與目前的實驗事實相當吻合的結果，在國際上獲得普遍認可。

農(nóng)作物新品種培育技術

最近幾年，農(nóng)業(yè)生物技術的發(fā)展對農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)結構調整產(chǎn)生的巨大影響，已引起各國政府和科學家的高度重視。農(nóng)業(yè)生物技術領域研究中最活躍的是育種技術——應用現(xiàn)代分子生物學和細胞生物學技術進行品種改良，創(chuàng)造更加適合人類需要的新物種，獲得高產(chǎn)、優(yōu)質、抗病蟲害新品種。這使得新品種層出不窮，品種在農(nóng)業(yè)增產(chǎn)中的貢獻率將由現(xiàn)在的30％提高到50％。國際水稻研究所已經(jīng)培育出每公頃7500公斤的超級水稻，非洲培育出增產(chǎn)10倍的超級木薯。

我國該領域的基礎研究和高技術研究取得了一批創(chuàng)新成果：如植物轉基因技術、細胞培育技術、秈稻的全基因組測序、花粉管通道轉基因方法等，使研制具有自主知識產(chǎn)權的轉基因農(nóng)作物新品種成為現(xiàn)實和可能。目前，已培育出畝產(chǎn)達到807.4公斤的超級雜交稻；2004年轉基因抗蟲棉的種植面積已占全國棉花種植面積的50％左右；利用細胞工程技術培育的抗白粉病、赤霉病和黃矮病等小麥新品種已累計推廣1100多萬畝；植物組織培養(yǎng)和快繁脫毒技術在馬鈴薯、甘蔗、花卉生產(chǎn)中發(fā)揮了重要的作用。

專家認為，我國農(nóng)作物新品種培育的研發(fā)基礎較好，整體科研技術與國外處于同等水平，只要充分利用資源，發(fā)揮優(yōu)勢，很可能在該領域取得突破。

納米材料與納米技術

納米科技是上世紀末才逐步發(fā)展起來的新興科學領域，它的迅猛發(fā)展將在21世紀促使幾乎所有工業(yè)領域產(chǎn)生一場革命性的變化。納米材料是未來社會發(fā)展極為重要的物質基礎，許多科技新領域的突破迫切需要納米材料和納米科技支撐，傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的技術提升也急需納米材料和技術的支持。

近年來，科技強國在該領域均取得了相當重要的進展。

在納米材料的制備與合成方面，美國科學家利用超高密度晶格和電路制作的新方法，獲得直徑8nm、線寬16nm的鉑納米線；法國科學家利用粉末冶金制成了具有完美彈塑性的純納米晶體銅，實現(xiàn)了對納米結構生長過程中的形狀、尺寸、生長模式和排序的原位、實時監(jiān)測；德國科學家巧妙地利用交流電介電泳技術，將金屬與半導體單壁碳納米管成功分離；日本用單層碳納米管與有機熔鹽制成高度導電的聚合物納米管復合材料。

在納米生物醫(yī)學器件方面，科學家用特定的蛋白質或化合物取代用硅納米線制成場效應晶體管的柵極用以診斷前列腺癌、直腸癌等疾病，成百倍地提高了診斷的靈敏度。另外，納米技術在醫(yī)學應用、納米電子學、納米加工、納米器件等方面也有新進展。與此同時，國外大企業(yè)紛紛介入，推動了納米技術產(chǎn)業(yè)化的進程。

當前納米材料研究的趨勢是，由隨機合成過渡到可控合成；由納米單元的制備，通過集成和組裝制備具有納米結構的宏觀試樣；由性能的隨機探索發(fā)展到按照應用的需要制備具有特殊性能的納米材料。

納米材料和技術很可能在以下四個領域的應用上有所突破：一是IT產(chǎn)業(yè)（芯片、網(wǎng)絡通訊和納米器件）；二是在生物醫(yī)藥領域應用納米生物傳感的早期診斷和治療，到2010年將給人類帶來新的福音；三是在顯示和照明領域的應用已有新的進展，納米光纖、納米微電極等已產(chǎn)生極大影響；四是納米材料技術與生物技術相結合，在基因修復和標記各種蛋白酶等方面蘊育新的突破，預計2010年納米技術對國際GDP的貢獻將超過2萬億美元。

我國納米材料研究起步較早，基礎較好，整體科研水平與先進國家相比處于同等水平，部分技術落后5年左右。目前有300多個從事納米材料基礎研究和應用的研究單位，并在納米材料研究上取得了一批重要成果，引起了國際上的廣泛關注。據(jù)英國有關權威機構提供的調查顯示，我國納米專利申請件數(shù)排名世界第三位。

國內(nèi)目前已建成100多條納米材料生產(chǎn)線，產(chǎn)品質量大都達到或接近國際水平。與發(fā)達國家相比，我國的差距一是在納米材料制備與合成方面尚處于粗放階段，缺乏應用目標的牽引，集成不夠；二是納米材料計量、測量和表征技術明顯落后于國外，對標準試樣和標準方法的建立重視不夠，對表征手段的建立投資不足；三是納米材料的基礎研究、應用研究和開發(fā)研究出現(xiàn)脫節(jié)，納米材料研究缺乏針對性；四是學科交叉、技術集成不夠。

鏈接：

信息技術正在發(fā)生結構性變革

目前，信息技術正在發(fā)生結構性的變革，在信息器件向高速化、微型化、一體化和網(wǎng)絡化發(fā)展的同時，軟件和信息服務成為發(fā)展重點。大規(guī)模集成電路正快速向系統(tǒng)芯片發(fā)展；移動通信技術正在向第三代、第四展，將提供更優(yōu)質、更快速、更安全的服務，并帶來巨大的經(jīng)濟利益；電信網(wǎng)、計算機網(wǎng)和有線電視網(wǎng)三網(wǎng)融合趨勢進一步加快，無線網(wǎng)絡成為世界關注的重點；全球化的信息網(wǎng)絡將像電力、電話一樣為社會公眾提供各種信息服務，越來越深刻地改變著人們的學習、工作和生活方式，也將對產(chǎn)業(yè)結構調整產(chǎn)生重大影響。

微電子技術、計算機技術、軟件技術、通信技術、網(wǎng)絡技術等領域的發(fā)展方興未艾，極有可能引發(fā)新一輪產(chǎn)業(yè)革命。

大顯神通的新材料

高性能結構材料是具有高比強度、高比剛度、耐高溫、耐腐蝕、耐磨損的材料，對支撐交通運輸、能源動力、電子信息、航空航天以及國家重大工程起著關鍵性作用。

新型功能材料是一大類具有特殊電、磁、光、聲、熱、力、化學以及生物功能的材料，是信息技術、生物技術、能源技術和國防建設的重要基礎材料。當前國際上功能材料及其應用技術正面臨新的突破，諸如信息功能材料、超導材料、生物醫(yī)用材料、能源材料、生態(tài)環(huán)境材料及其材料的分子、原子設計正處于日新月異的發(fā)展之中。

第9篇：基因組學的發(fā)展范文

【關鍵詞】生物信息學；計算機科學；基因組學

生物信息學是利用計算機為工具，用數(shù)學及信息科學的理論和方法研究生命現(xiàn)象，對生物信息進行收集、加工、存儲、檢索和分析的科學。生物信息學的核心是基因組信息學，基因組學是研究生物基因組和如何利用基因的一門學問，該學科提供基因組信息以及相關數(shù)據(jù)系統(tǒng)，試圖解決生物、醫(yī)學和工業(yè)領域的重大問題。對于基因組學研究所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)必須借助于先進的計算機技術收集和分析處理這些生物學信息，因此計算機科學為生物信息學的研究和應用提供了非常好的支撐。

1.序列比對

序列比對其意義是從核酸、氨基酸的層次來比較兩個或兩個以上符號序列的相似性或不相似性，進而推測其結構功能及進化上的聯(lián)系。研究序列相似性的目的是通過相似的序列得到相似的結構或功能，也可以通過序列的相似性判別序列之間的同源性，推測序列之間的進化關系。序列比對是生物信息學的基礎，非常重要。

序列比對中最基礎的是雙序列比對，雙序列比較又分為全局序列比較和局部序列比較，這兩種比較均可用動態(tài)程序設計方法有效解決。在實際應用中，某些在生物學上有重要意義的相似性不是僅僅分析單條序列，只能通過將多個序列對比排列起來才能識別。比如當面對許多不同生物但蛋白質功能相似時，我們可能想知道序列的哪些部分是相似的，哪些部分是不同的，進而分析蛋白質的結構和功能。為獲得這些信息，我們需要對這些序列進行多序列比對。多重序列比對算法有動態(tài)規(guī)劃算法、星形比對算法、樹形比對算法、遺傳算法、模擬退火算法、隱馬爾可夫模型等，這些算法都可以通過計算機得以解決。

2.數(shù)據(jù)庫搜索

隨著人類基因組計劃的實施，實驗數(shù)據(jù)急劇增加，數(shù)據(jù)的標準化和檢驗成為信息處理的第一步工作，并在此基礎上建立數(shù)據(jù)庫，存儲和管理基因組信息。這就需要借助計算機存儲大量的生物學實驗數(shù)據(jù)，通過對這些數(shù)據(jù)按一定功能分類整理，形成了數(shù)以百計的生物信息數(shù)據(jù)庫，并要求有高效的程序對這些數(shù)據(jù)庫進行查詢，以此來滿足生物學工作者的需要。數(shù)據(jù)庫包括一級數(shù)據(jù)庫和二級數(shù)據(jù)庫，一級數(shù)據(jù)庫直接來源于實驗獲得的原始數(shù)據(jù)，只經(jīng)過簡單的歸類整理和注釋；二級數(shù)據(jù)庫是對基本數(shù)據(jù)進行分析、提煉加工后提取的有用信息。

分子生物學的三大核心數(shù)據(jù)庫是GenBank核酸序列數(shù)據(jù)庫，SWISS-PROT蛋白質序列數(shù)據(jù)庫和PDB生物大分子結構數(shù)據(jù)庫，這三大數(shù)據(jù)庫為全世界分子生物學和醫(yī)學研究人員了解生物分子信息的組織和結構，破譯基因組信息提供了必要的支撐。但是用傳統(tǒng)的手工分析方法來處理數(shù)據(jù)顯然已經(jīng)無法跟上新時代的步伐，對于大量的實驗結果必須利用計算機進行自動分析，以此來尋找數(shù)據(jù)之間存在的密切關系，并且用來解決實際中的問題。

3.基因組序列分析

基因組學研究的首要目標是獲得人的整套遺傳密碼，要得到人的全部遺傳密碼就要把人的基因組打碎，測完每個小的序列后再把它們重新拼接起來。所以目前生物信息學的大量工作是針對基因組DNA序列的，建立快速而又準確的DNA序列分析方法對研究基因的結構和功能有非常重要的意義。對于基因組序列，人們比較關心的是從序列中找到基因及其表達調控信息，比如對于未知基因，我們就可以通過把它與已知的基因序列進行比較，從而了解該基因相關的生理功能或者提供疾病發(fā)病機理的信息，從而為研發(fā)新藥或對疾病的治療提供一定的依據(jù)，使我們更全面地了解基因的結構，認識基因的功能。因此，如何讓計算機有效地管理和運行海量的數(shù)據(jù)也是一個重要問題。

4.蛋白質結構預測

蛋白質是組成生物體的基本物質，幾乎一切生命活動都要通過蛋白質的結構與功能體現(xiàn)出來，因此分析處理蛋白質數(shù)據(jù)也是相當重要的，蛋白質的生物功能由蛋白質的結構所決定，因此根據(jù)蛋白質序列預測蛋白質結構是很重要的問題，這就需要分析大量的數(shù)據(jù)，從中找出蛋白質序列和結構之間存在的關系與規(guī)律。

蛋白質結構預測分為二級結構預測和空間結構預測，在二級結構預測方面主要有以下幾種不同的方法：①基于統(tǒng)計信息；②基于物理化學性質；③基于序列模式；④基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡；⑤基于圖論；⑥基于多元統(tǒng)計；⑦基于機器學習的專家規(guī)則；⑧最鄰近算法。目前大多數(shù)二級結構預測的算法都是由序列比對算法BLAST、FASTA、CLUSTALW產(chǎn)生的經(jīng)過比對的序列進行二級結構預測。雖然二級結構的預測方法其準確率已經(jīng)可以達到80%以上，但二級結構預測的準確性還有待提高。

在實際進行蛋白質二級結構預測時，往往會把結構實驗結果、序列比對結果、蛋白質結構預測結果，還有各種預測方法結合起來，比較常用的是同時使用多個軟件進行預測，把各個軟件預測結果分析后得出比較接近實際的蛋白質二級結構。將序列比對與二級結構預測相結合也是一種常見的綜合分析方法。

蛋白質二級結構指蛋白質多肽鏈本身的折疊和盤繞的方式。二級結構主要有α-螺旋、β-折疊、β-轉角等幾種形式，它們是構成蛋白質高級結構的基本要素，常見的二級結構有α-螺旋和β-折疊。三級結構是在二級結構的基礎上進一步盤繞，折疊形成的。研究蛋白質空間結構的目標是為了了解蛋白質與三維結構的關系，預測蛋白質的二級結構預測只是預測蛋白質三維形狀的第一步，蛋白質折疊問題是非常復雜的，這就導致了蛋白質的空間結構預測的復雜性。蛋白質三維結構預測方法有：同源模型化方法、線索化方法和從頭預測的方法但是無論用哪一種方法，結果都是預測，采用不同的算法，可能產(chǎn)生不同的結果，因此還需要研究新的理論計算方法來預測蛋白質的三維結構。

圖4.1 蛋白質結構

目前，已知蛋白質序列數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)量遠遠超過結構數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)量，并且這種差距會隨著DNA序列分析技術和基因識別方法的進步越來越大，人們希望產(chǎn)生蛋白質結構的進度能夠跟上產(chǎn)生蛋白質序列的速度，這就需要對蛋白質結構預測發(fā)展新的理論分析方法，目前還沒有一個算法能夠很好地預測出一個蛋白的三維結構形狀，蛋白質的結構預測被認為是當代計算機科學要解決的最重要的問題之一，因此蛋白質結構預測的算法在分子生物學中顯得尤為重要。

5.結束語

現(xiàn)如今計算機的發(fā)展已滲透到各個領域，生物學中的大量實驗數(shù)據(jù)的處理和理論分析也需要有相應的計算機程序來完成，因此隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，生物技術與計算機信息技術的融合已成為大勢所趨。生物學研究過程中產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)需要強有力的數(shù)據(jù)處理分析工具，這樣計算機科學技術就成為了生物科學家的必然選擇，雖然人們已經(jīng)利用計算機技術解決了很多生物學上的難題，但是如何利用計算機更好地處理生物學中的數(shù)據(jù)仍是一個長期而又復雜的課題。

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