兒童CVA與TIM-3基因多樣性關(guān)聯(lián)探討

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本文作者：吳立強(qiáng)、陳建平、何念海、桂芹、晏玲、陳盛 單位：第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科

TIM基因家族在哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用［10］。人類TIM基因家族在參與Th1/Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用［3］。TIM-3基因編碼的蛋白質(zhì)由78個(gè)氨基酸的胞質(zhì)部分，21個(gè)氨基酸的跨膜部分和181個(gè)氨基酸的胞外區(qū)組成，并表達(dá)于活化Th1細(xì)胞表面、樹突狀細(xì)胞或惡性上皮組織［11］。TIM-3分子的啟動(dòng)子和編碼區(qū)域均發(fā)現(xiàn)有SNP存在，并且這些SNP可能與機(jī)體對(duì)疾病的易感性或耐受性相關(guān)［12］。

人類TIM-3基因長(zhǎng)約23kb，所編碼的跨膜糖蛋白包含301個(gè)氨基酸。TIM-3是一類具有基序的Ⅰ型膜蛋白，其蛋白分子的細(xì)胞外區(qū)含有1個(gè)免疫球蛋白Ⅴ區(qū)，1個(gè)富含絲氨酸和蘇氨酸殘基的黏蛋白區(qū)，胞漿區(qū)具有6個(gè)酪氨酸，其中1個(gè)屬于酪氨酸磷酸化基序部分。TIM-2，3蛋白的細(xì)胞外區(qū)具有4個(gè)N-連接位點(diǎn)和5個(gè)O-糖基化連接位點(diǎn)。TIM-3分子主要表達(dá)在終末期的Th1細(xì)胞表面，對(duì)Th1細(xì)胞起負(fù)性調(diào)控作用［13－14］。McIntire等［2］通過(guò)基因組DNA分析顯示TIM-3多態(tài)性與Tapr(氣道高反應(yīng)性調(diào)節(jié)位點(diǎn))完全分離，TIM-3基因在小鼠和人類的Th1細(xì)胞表面特異性表達(dá)，TIM-3基因多態(tài)性與哮喘，自身免疫性疾病相關(guān)。

本研究對(duì)重慶地區(qū)漢族人群進(jìn)行TIM-3基因啟動(dòng)子區(qū)Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)在檢測(cè)人群中均存在。TIM-3啟動(dòng)子區(qū)的Rs1051746與兒童咳嗽變異性哮喘易感性相關(guān)，攜帶T-C-G單體型的人群，OR值3．232，95%CI為1．066～9．796，罹患cva的風(fēng)險(xiǎn)性較正常人群高，但攜帶T-C-G單體型在CVA人群中的比例較低，尚不能排除由于抽樣誤差及樣本量太少的影響。CVA患兒各位點(diǎn)基因多態(tài)性與皮膚點(diǎn)刺、總IgE、EOS水平間的相關(guān)性分析未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的結(jié)論，分析可能的原因是tim-3啟動(dòng)子區(qū)Rs1051746、Rs4704853、Rs10053538基因多態(tài)性變異不影響皮膚點(diǎn)刺、總IgE、EOS水平，Rs1051746位點(diǎn)不是通過(guò)影響皮膚點(diǎn)刺、總IgE、EOS水平的途徑來(lái)致病。Xu等［15］對(duì)TIM-3基因－1541C＞T，rs4704853(－882C＞T)，rs10515746(－574G＞T)和+4259G＞T4個(gè)位點(diǎn)的100多例病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，+4259G＞T位點(diǎn)的變異與寧夏回族人群類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生有關(guān)。王燕等［16］對(duì)新疆維吾爾族、漢族人群TIM-3基因啟動(dòng)子區(qū)rs10053538(－1516G/T)、rs6555849兩個(gè)位點(diǎn)，外顯子區(qū)的rs10515746(－574G＞T)、rs4704853(－882C＞T)位點(diǎn)及位于內(nèi)含子區(qū)的rs13170556和rs6555849位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)與過(guò)敏性鼻炎的易感性無(wú)關(guān)。Chae等［17］在韓國(guó)人群中研究發(fā)現(xiàn)TIM-3基因的+4259G/T多態(tài)性與哮喘無(wú)相關(guān)，但與過(guò)敏性鼻炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān);－574T/G多態(tài)性與哮喘、過(guò)敏性鼻炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)。Li等［18］在中國(guó)人群中研究發(fā)現(xiàn)TIM-3基因rs9313439和rs10515746位點(diǎn)基因多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡無(wú)相關(guān)。張才成等［19］在中國(guó)湖北地區(qū)人群，對(duì)153例哮喘和130例健康者采用PCR-RFLP研究表明TIM-3基因啟動(dòng)子區(qū)－1541C/T位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘無(wú)關(guān)，啟動(dòng)子區(qū)－574T/G多態(tài)性與哮喘相關(guān)，與韓國(guó)學(xué)者Chae等［17］研究一致。國(guó)內(nèi)胡麗華等［20］研究再次證實(shí)湖北漢族兒童TIM-3啟動(dòng)子區(qū)存在多態(tài)性變異，其中－574T/G多態(tài)性可能與湖北漢族兒童哮喘易感性有關(guān)。隨后，李際盛等［21］對(duì)山東漢族人群的研究也支持TIM-3基因啟動(dòng)子區(qū)－574T/G多態(tài)性與哮喘相關(guān)，還證實(shí)啟動(dòng)子區(qū)－882T/C多態(tài)性與哮喘相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。以上研究結(jié)果表明人類TIM-3基因多態(tài)性與哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的易感性有關(guān)。

雖然在本研究中發(fā)現(xiàn)TIM-3啟動(dòng)子區(qū)該3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性純合基因型在個(gè)體中不存在或者存在極低，這可能與長(zhǎng)期的遺傳學(xué)進(jìn)化選擇相關(guān)，但本實(shí)驗(yàn)結(jié)果依然提示對(duì)于兒童咳嗽變異性哮喘的發(fā)生，TIM-3基因啟動(dòng)子區(qū)－574T/G多態(tài)性仍是一個(gè)重要的易感危險(xiǎn)因素，其構(gòu)成的單體型也在CVA患兒及對(duì)照組之間存在差異。未發(fā)現(xiàn)CVA患兒3種基因多態(tài)性與皮膚點(diǎn)刺、總IgE、EOS水平有關(guān)，期待大樣本多中心的研究證實(shí)TIM-3啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性與皮膚點(diǎn)刺、總IgE、EOS水平間的關(guān)系，將有助于兒童咳嗽變異性哮喘分子流行病學(xué)研究。