談醫(yī)藥潔凈廠房優(yōu)化設計
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[摘要]隨著2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》的頒布執(zhí)行，以及近十年來藥品工藝核查、藥品一致性評價和醫(yī)藥產品技術新政推進，中國醫(yī)藥生產技術正得到質的提升，醫(yī)藥行業(yè)投資成本也呈量級增長。在符合法規(guī)和技術要求的前提下，節(jié)約投資就顯得很有經濟意義。本文針對醫(yī)藥潔凈廠房設計，從地域氣候差別、生產劑型品種等方面，對醫(yī)藥潔凈廠房的經濟優(yōu)化設計提出了一些措施，以降低工廠初期投資和運行成本。
[關鍵詞]醫(yī)藥潔凈廠房；優(yōu)化設計；投資和運轉成本
中國醫(yī)藥工業(yè)從上個世紀八十年代開始引入《藥品生產質量管理規(guī)范》(GMP)并在行業(yè)內推薦使用，1998年推出了《藥品生產質量管理規(guī)范》，為縮短中國醫(yī)藥工業(yè)與美日歐等發(fā)達國家的差距做出了重要貢獻。歷經12年的實踐后，2011年頒布執(zhí)行了2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》，基本與美日歐等發(fā)達國家技術要求一致，并配套出臺了醫(yī)藥廠房設計以及設備標準等技術規(guī)范，如《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》(GB50457-2019)、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》(GB50591-2010)等。隨著科學技術的發(fā)展，新技術、新工藝以及新產品的出現，對有潔凈生產環(huán)境要求的行業(yè)，如制藥、醫(yī)療器械、手術室、微電子、高精尖儀器制造等的具體執(zhí)行技術要求和實施條件也不盡相同，如何保證在符合技術規(guī)范原則要求的基礎上，因地制宜的進行科學經濟的優(yōu)化設計就顯得具有現實意義。本文基于此，開展了醫(yī)藥潔凈廠房設計的探索。
1醫(yī)藥潔凈廠房設計的一般性原則
1.1醫(yī)藥潔凈廠房選址原則
醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房在整體設計時在選址方面一般宜考慮以下因素：(1)遠離人群密集的生活區(qū)，遠離車站、碼頭等人流、物流密集的區(qū)域；(2)廠區(qū)周圍沒有對藥品生產不利的污染源，無有害氣體、粉塵等；(3)廠址的交通運輸應方便、暢通、快捷；(4)能源、水、電和原材料的供應便捷經濟；(5)符合以上條件的工業(yè)園區(qū)為最佳選擇，藥廠廠址應設在工業(yè)區(qū)的上風向位置。
1.2醫(yī)藥潔凈廠房設計中凈化級別的一般性原則
2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》和附錄將潔凈度等級分為A、B、C和D級，匹配國際標準ISO14644-1中的有關規(guī)定。A級對應ISO4.8潔凈區(qū)(動態(tài))空氣懸浮粒子級別，限度以≥5.0μm的懸浮粒子為標準；B級對應ISO5潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子級別，同時涵蓋兩種粒徑的懸浮粒子要求；C級對應ISO7(靜態(tài))和ISO8(動態(tài))空氣懸浮粒子級別；D級(靜態(tài))對應ISO8空氣懸浮粒子的級別。根據2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》及其附錄要求，A級潔凈區(qū)為需采用無菌工藝生產操作環(huán)節(jié)的技術要求；B級潔凈區(qū)作為A級的背景；C級潔凈區(qū)為需采用非無菌工藝生產無菌產品的暴露操作環(huán)節(jié)的最低技術要求；D級潔凈區(qū)為非無菌產品暴露工序生產操作環(huán)節(jié)的最低技術要求。A級潔凈區(qū)應用于無菌工藝生產操作，需要設置單向流系統(tǒng)來滿足操作環(huán)境的要求。即需用單向流(或含單向流的操作臺、罩)維持A級潔凈區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。工作區(qū)域的單向流系統(tǒng)必須均勻送風，風速一般為0.36~0.54m/s(建議值)，并且要有數據證明單向流的狀況形態(tài)，并經過驗證證明其穩(wěn)定性[1]。對于B、C和D級氣流流型的考慮則應盡可能避免或減少渦流，氣流應有利于有效迅速地排除可能的污染物質，應盡可能限制和減少室內散發(fā)污染源的粉塵和細菌的擴散，保持室內藥品生產環(huán)境所需要的空氣潔凈等級。因此，應根據生產要求和風險評估合理設置潔凈級別和氣流組織。
2醫(yī)藥潔凈廠房的優(yōu)化設計
片劑、小容量注射劑、粉針、膠囊劑、顆粒劑和大輸液是我國醫(yī)藥行業(yè)的主要制劑類型。不同劑型對生產環(huán)境的要求不同，例如固體制劑車間的主要特點是產能大、物料周轉量大、粉塵多。因此粉塵的控制設計是車間設計時需要考慮的重點[2]。通常醫(yī)藥工業(yè)廠房有進行多種類、多劑型藥品的生產，也有生產單一種類、劑型藥品的廠房。因此，提出了潔凈生產廠房優(yōu)化設計的一般性原則。
2.1單一劑型、單一品種(類)藥品潔凈生產廠房的優(yōu)化設計
根據產品劑型歸類選擇合適的潔凈級別，沒有特殊要求和前瞻性的考慮，不要盲目提高凈化級別；根據工藝技術要求和預設產能設計匹配的廠房面積，配套設計滿足生產區(qū)需求的空調凈化系統(tǒng)即可。
2.2單一劑型、非單一品類藥品潔凈生產廠房的優(yōu)化設計
根據品種類別分別設計設置獨立操作功能間(可共用部分非暴露工序功能間，如部分激素類產品)或獨立廠房(如青霉素類、頭孢類、有細胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等)。嚴格將產品對環(huán)境和對人的影響減少到最低程度。共用空調系統(tǒng)的暴露工序的獨立生產操作功能間，宜采用直排風，避免回風對其他產品或功能間的影響；青霉素類、頭孢類、有細胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等，需設置獨立廠房，還需考慮對排風進行過濾，部分帶活性物質的生產崗位需采用負壓(或密閉隔離器)操作。產塵量大的車間，在設計除塵系統(tǒng)的同時，可以考慮設計可調節(jié)(關閉)的回風系統(tǒng)，在其他功能操作間生產而本功能間不使用時，可關閉除塵、啟用回風，達到系統(tǒng)平衡、減少能耗的效果。
2.3不同劑型藥品潔凈生產廠房的優(yōu)化設計
有特殊生產環(huán)境控制要求的劑型產品(如青霉素類、頭孢類、有細胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等)需獨立設置廠房，相同類別不同劑型的產品可共用一個廠房或一套空調凈化系統(tǒng)；其他沒有類別沖突的，可根據劑型分類設計設置獨立的操作車間；可考慮共用一套空調凈化系統(tǒng)、共用部分功能間。
2.4醫(yī)藥潔凈廠房功能間的優(yōu)化設計
醫(yī)藥潔凈廠房建設成本和運行維護成本較高，在某些情況下經評估可以考慮減少功能間設置。(1)傳統(tǒng)的醫(yī)藥潔凈廠房在設計人流通道時會同時設計男女人流通道，但對于一些自動化程度高的工序，或者本身操作者極少的工序或環(huán)節(jié)(如無菌制劑灌封崗位、微生物檢測崗位)，可只設計一條人流通道(非男女獨立通道)，在生產操作安排時避免出現男女同時進入同一區(qū)域的情形即可。(2)進入潔凈區(qū)的人流通道一般會設置獨立的緩沖間來分隔凈化區(qū)和非凈化區(qū)(二更、三更)，但當建筑空間受限或人員較少時，可考慮不設置獨立的人流緩沖區(qū)，人員經二更或三更更衣后，在原地自凈后可直接進入生產區(qū)。(3)進出潔凈區(qū)的物料通道一般也會設置獨立的氣鎖間來區(qū)隔凈化區(qū)和非凈化區(qū)，用于傳入物料或傳出產品或廢棄物。但當物料使用量較小或者建筑空間受限時，可直接采用傳遞窗的形式傳遞物料，亦可設置專門的廢棄物傳出傳遞窗(此方法不適用由普通區(qū)直接進出A、B級潔凈區(qū)的物料傳遞)。(4)產能較大、環(huán)節(jié)較多的廠區(qū)輔助廠房較多，出于風險考慮，在潔凈區(qū)最好將器具清洗存放功能間(以對開門烘箱)與潔具清洗存放功能間區(qū)隔開。但對于產能產量較小的生產區(qū)，當器具、潔具量都較小時，可以考慮只設置一個功能間同時用于器具清洗存放和潔具清洗存放，甚至可以考慮將洗衣間與器具清洗存放和潔具清洗存放功能間合并。(5)一些產塵量較大的工序，如固體制劑的粉碎、篩分、稱量、混合、制粒、壓片和膠囊填充等工序會設置前室，并對走廊保持負壓，降低粉塵對潔凈走廊和其他生產區(qū)的影響[3]。但對于單一產品或產量不大的車間，可考慮產塵量大的相鄰功能間共用前室，如粉碎、篩分、稱量共用前室，混合、制粒共用前室。
3空調凈化系統(tǒng)的優(yōu)化設計
3.1空調凈化系統(tǒng)的作用
醫(yī)藥廠房暖通空調系統(tǒng)主要通過對藥品生產環(huán)境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子和微生物等的控制和監(jiān)測，確保環(huán)境參數符合藥品生產質量的要求，避免空氣污染和交叉污染的發(fā)生，同時為操作人員提供舒適的環(huán)境。另外醫(yī)藥廠房暖通空調系統(tǒng)還可減少和防止藥品在生產過程中對人造成的不利影響，并且保護周邊的環(huán)境。不同生產車間宜設置獨立的空調凈化系統(tǒng)，產能不足時，可只開啟需要使用的功能間，節(jié)能也方便操作，不產生相互影響。尤其是取樣室、微生物檢測室等必須設置獨立的空調凈化系統(tǒng)，不得與生產系統(tǒng)共用同一空調凈化系統(tǒng)，以降低風險，同時減少運行費用。
3.2空調凈化系統(tǒng)設計的經濟優(yōu)化性原則
醫(yī)藥潔凈廠房空調系統(tǒng)有非無菌藥品空調系統(tǒng)以及非最終滅菌藥品空調系統(tǒng)兩種形式。其中非最終滅菌無菌藥品空調系統(tǒng)按A、B、C和D級區(qū)域獨立設置空調系統(tǒng)，無菌分裝或凍干粉針劑生產線的扎蓋區(qū)必須設置單獨空調系統(tǒng)。最終滅菌無菌藥品空調系統(tǒng)在A、B級區(qū)域必須獨立設置空調系統(tǒng)，而C、D級區(qū)域首先應考慮設置獨立的空調系統(tǒng)，當面積很小時可以考慮共用同一空調系統(tǒng)。當采用面積較大潔凈區(qū)時，需按照前加工區(qū)、中間周轉區(qū)、制劑成型區(qū)、內包裝區(qū)等分區(qū)設置非無菌藥品空調系統(tǒng)。當面積很小時，可在相對污染較重的區(qū)域設置合用空調系統(tǒng)，而對其他污染相對較輕或干凈區(qū)域設置共用空調系統(tǒng)，此外，為了便于系統(tǒng)或生產區(qū)室內環(huán)境的調節(jié)控制，凈化空調系統(tǒng)單機風量不宜太大，一般以≤4萬m3/h的風量為佳[4]。凈化區(qū)空調凈化系統(tǒng)利用回風時，應避免直接將回風混入新風段。因為回風一般是溫濕度符合要求且潔凈度較高的空氣，直接引入新風段等同于將凈化區(qū)與大氣直接相通，再和新風一起通過初效過濾器，無形中增大了初效過濾器的負荷，增加能耗的同時也導致初效過濾器單次使用壽命降低，一般比較經濟科學的設計是將回風引入初效過濾器和中效過濾器之間，和經過初效過濾器的新風混合后進入中效段。對于產塵量較大的生產車間，在考慮有效利用回風的同時可以專門設計設置總回風風機箱，在回風風機箱內設置初效過濾器，回風經風機箱初效過濾后再混入新風段或初效過濾器和中效過濾器之間。老的醫(yī)藥潔凈廠房回風一般都是直接接入新風段的，且空調系統(tǒng)不便做大的改動，空調凈化系統(tǒng)不便采取前述方法，此時可考慮在新風口增加設置全覆蓋新風口的初效過濾裝置，從而達到降低原初效過濾器的負荷的要求，定期拆洗更換加裝的初效過濾器。由于增加了過濾器，空氣在進入風機箱時的阻力將有所增加，因此進行改造前要進行必要的計算和評估，必須保證改造后系統(tǒng)風量和風壓仍能夠達到相關行業(yè)技術標準要求。近年，新建醫(yī)藥潔凈廠房設計時，在傳統(tǒng)含初效、中效空調機箱基礎上，亦有選擇增設亞高效風機箱段，這進一步提高了凈化條件的保障水平，保護和延長終端高效過濾器的使用壽命，降低更換頻次。
3.3地域及氣候差別的一般性考慮
《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》GB50457-2019規(guī)定，生產工藝對溫度和濕度無特殊要求時，A、B、C級區(qū)域溫度應為20~24℃，相對濕度應為45%~60%，D級區(qū)域溫度應為18~26℃，相對濕度應為45%~65%。我國幅員遼闊，南北地域氣候差異較大，南方雨水多，空氣濕度大，實際生產中發(fā)現濕度大的地區(qū)的空調凈化系統(tǒng)不需使用加濕段，醫(yī)藥潔凈廠房也能達到濕度的要求(例如：湖南醇健制藥科技有限公司津市生產基地，當地空氣常年濕度較大)，在設計建設時可考慮取消加濕段。而對濕度敏感的品種或劑型(如容易吸濕的品種、容易吸濕的固體制劑等)還必須考慮設置高效能的除濕裝置。北方地區(qū)則干燥時間段相對較長，尤其是冬季，室外氣溫可達零下十幾度甚至零下幾十度，空氣中的水蒸氣極少，此時醫(yī)藥潔凈廠房內的濕度也很低，過于干燥的空氣會導致操作者身體不適(皮膚干燥、瘙癢等)影響操作進而增加生產質量風險，因此北方的醫(yī)藥廠房在進行設計時，必須考慮設置加濕段，液體制劑等對濕度沒有要求的劑型產品生產車間，在滿足室內濕度要求的前提下，可不考慮設計加濕段。常年濕度較低的地區(qū)可不設置除濕裝置。此外，根據氣候的不同合理選取室內設計參數，可以達到降低空調系統(tǒng)運行能耗的目的。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房需要7~12℃的冷凍水，以滿足工藝需求和部分空調系統(tǒng)的需求。在冬季可利用冷卻塔直接提供冷凍水，實現自然制冷，大大節(jié)約運行能耗[5]。
4醫(yī)藥潔凈廠房照明的優(yōu)化設計
醫(yī)藥凈化生產區(qū)照明燈具在選型時應盡可能選用外表面光滑，不易積灰積塵，方便清掃且用不易產生靜電的材料制成的燈具。照明設計過程中應采用照明效率高、配光合理，使用壽命長以及性能穩(wěn)定的節(jié)能光源與燈具。以高效熒光燈替代普通熒光燈，采用高效鎮(zhèn)流器，燈具功率因數應不小于0.9[6]。不同生產區(qū)域對燈具的照度要求不一樣，《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》要求主要工作室的照度不宜低于300勒克斯，輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化室的照度宜為200勒克斯，燈具的布局宜采用斷續(xù)光帶型或連續(xù)光帶型，并與空調送回排風口、報警探測器等協(xié)調布置。安裝時對邊框尤其是與彩鋼板連接處要用密封膠加襯墊的辦法密封安裝，維持潔凈室的壓差，避免受到污染?？筛鶕t(yī)藥廠房的使用特點，綜合考慮人物流走向和生產工藝控制，對照明控制進行合理規(guī)劃，廠房內的走廊、門廳等公共場所的照明控制可集中布置。在生產車間中，可按生產需求進行分區(qū)、分組控制。每個生產區(qū)域獨立控制，對于大的生產區(qū)，可按生產線進行照明控制，在部分生產線停工情況下可關閉相應照明。還可以考慮設置智能照明控制系統(tǒng)，根據生產需求選擇性的控制照明燈具。
5結束語
醫(yī)藥潔凈廠房設計是一項涉及多學科的系統(tǒng)工程，國內外設計驗收規(guī)范很多，經過三十多年的發(fā)展，新理念、新技術、新方法、新設備在國內得到了廣泛的應用，目前國內采用的標準基本和國際先進水平同步，但生產相同產品的不同企業(yè)，在符合規(guī)范要求的前提下，所設計建造的廠房卻不盡相同，這就需要企業(yè)根據實際情況，綜合考慮地域、氣候、劑型、產能需求和可用資源，采用最符合自身需求的優(yōu)化經濟設計方案。本工作可為醫(yī)藥工業(yè)設計與生產提供節(jié)約建設成本、降低運行維護費用的有益參考。
參考文獻
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作者：陳立威 劉艷飛 張林春 單位：中南大學化學化工學院
