干細(xì)胞干預(yù)和泌尿系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

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關(guān)鍵詞:干細(xì)胞;核輻射;放射性損傷;腎損傷;膀胱炎

核泄漏事故發(fā)生后，生活在受污染地區(qū)的人群同時(shí)受到外部(環(huán)境中的射線)和內(nèi)部(食物、水源等)輻射的影響，爆發(fā)各種各樣的疾?。?-2］。此外，臨床中接受放療的癌癥患者也同樣需要面對(duì)治療過(guò)程中因輻射導(dǎo)致的額外損傷［3-4］。輻射的損傷覆蓋到人體的各個(gè)臟器，其中，不乏對(duì)泌尿系統(tǒng)的損傷，主要包括放射性腎損傷和放射性膀胱損傷。近年來(lái)，干細(xì)胞以其分化和再生能力成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其與再生醫(yī)學(xué)的結(jié)合使其在免疫方面［5］、血液方面［6］、神經(jīng)方面［7-8］以及心血管方面［9］等諸多方面都發(fā)揮了積極作用。因此，對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)損傷進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)也不失為一個(gè)有前景的研究方向。

1干細(xì)胞對(duì)放射性腎損傷的干預(yù)

2015年8月1日，Kamiya等［10］提供了一份關(guān)于戰(zhàn)時(shí)和意外輻射暴露的遲發(fā)性影響的報(bào)告，將慢性腎病作為潛在的遲發(fā)性威脅。放射性腎損傷是一種臨床上明顯但未得到重視的造血干細(xì)胞移植的后期并發(fā)癥，通常與移植前的全身照射有關(guān)［11］。局部或全身照射劑量低至5Gy的輻射劑量并不致命，但會(huì)導(dǎo)致放射性腎?。?2］。從輻射損害的嚴(yán)重程度來(lái)看，腎可能是最為敏感的腹部器官［13］。輻射引起放射性腎病，其特點(diǎn)是腎功能減少，表現(xiàn)為白蛋白、肌酐或尿素等水平的改變，與腎小球和管狀細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，這歸因于管狀上皮細(xì)胞對(duì)輻射較為敏感［14-15］。病理水平上，放射性腎病顯示為灌注障礙，增加血管通透性，炎癥反應(yīng)和纖維化［16-17］。目前，猜測(cè)其與氧化應(yīng)激損傷相關(guān)［18-19］。在放射性腎病中，蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)展的分子機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。在蛋白尿的原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制中，足細(xì)胞越來(lái)越被認(rèn)為是重要的參與者［20］。腎具有損傷后自我修復(fù)的能力，盡管這種修復(fù)細(xì)胞的來(lái)源仍然備受爭(zhēng)議，但目前已經(jīng)普遍認(rèn)為腎固有的小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)腎的修復(fù)［21］。換言之，能夠分化為腎小管上皮細(xì)胞的干細(xì)胞，都可能對(duì)腎損傷具有干預(yù)能力。已做相關(guān)干預(yù)研究的干細(xì)胞包括脂肪干細(xì)胞［22-23］、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞［24］、多能干細(xì)胞［25］、肝干細(xì)胞［26］以及人間充質(zhì)干細(xì)胞［27］等。其中，脂肪干細(xì)胞能夠通過(guò)降低細(xì)胞炎癥因子表達(dá)、降低中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來(lái)降低腎損傷的炎癥反應(yīng);此外，該作用也降低了腎組織的纖維化，對(duì)于遠(yuǎn)期免疫調(diào)節(jié)，也起到積極作用［22］。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與低水平的激光照射相結(jié)合也能夠明顯改善腎功能［24］。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，人間充質(zhì)干細(xì)胞還能夠引導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化并促進(jìn)腎組織再生，人肝干細(xì)胞則主要促進(jìn)性腎功能性以及形態(tài)學(xué)方面的恢復(fù)［26-27］。但這些研究多針對(duì)急性腎損傷的干預(yù)，模型的建立主要為缺血再灌注損傷模型和順鉑誘導(dǎo)的急性損傷模型，但針對(duì)輻射性腎損傷的干細(xì)胞干預(yù)還鮮有報(bào)道。

2干細(xì)胞對(duì)放射性膀胱炎的干預(yù)

放射性膀胱炎是一種少見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病，主要癥狀包括尿頻、尿急、夜尿、疼痛、尿失禁、膀胱容量減少和血尿，通常是由放射治療和環(huán)磷酰胺引起的，其中高劑量(劑量＞70Gy)的放射治療的相關(guān)性更高［28］。放射性膀胱炎可分為3個(gè)階段:最初的急性炎癥反應(yīng)通常只在放射治療后幾周;接下來(lái)是無(wú)癥狀期，可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年;第3個(gè)是不可逆轉(zhuǎn)的慢性階段，代表了沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)管理的一系列臨床癥狀［29-30］。從嚴(yán)重程度看，可分為輕、中、重3度，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和膀胱鏡檢查。通常不同程度的放射性膀胱炎需采用不同的治療方法。輕度采用保守配合高壓氧治療［31］;中度采用膀胱沖洗聯(lián)合經(jīng)尿道電凝止血治療;重度采用經(jīng)尿道電凝止血聯(lián)合選擇性雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分支栓塞術(shù)。但這些治療方法具有局限性且復(fù)發(fā)率較高。隨著人們眼光轉(zhuǎn)向干細(xì)胞，不少研究者也嘗試用干細(xì)胞對(duì)膀胱炎進(jìn)行干預(yù)，包括使用人胚胎干細(xì)胞［32］、間充質(zhì)干細(xì)胞［33］、脂肪干細(xì)胞［34］和尿源性干細(xì)胞［35］。其中人胚胎干細(xì)胞主要以其誘導(dǎo)后的多能干細(xì)胞發(fā)揮作用，且實(shí)驗(yàn)對(duì)比顯示，其對(duì)于尿道細(xì)胞脫落、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化以及凋亡等方面的抑制作用都優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞［32］;脂肪干細(xì)胞與褪黑素聯(lián)用能夠顯著緩解尿血、降低炎癥因子(如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、腫瘤壞死因子α等)的表達(dá)、減少活性氧自由基的產(chǎn)生，從而對(duì)急性間質(zhì)性膀胱炎具有較好的療效［34］;此外，尿源性干細(xì)胞也通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及凋亡過(guò)程在精蛋白/脂多糖誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物間質(zhì)性胰腺炎模型中發(fā)揮積極作用，為臨床間質(zhì)性膀胱炎患者的治療提供可能。但與腎損傷相似的是，這些研究也多針對(duì)間質(zhì)性膀胱炎，模型通常使用0.1M鹽酸灌注或精蛋白/脂多糖誘導(dǎo)，對(duì)于放射性膀胱炎的干細(xì)胞干預(yù)還未見(jiàn)報(bào)道。

3小結(jié)

對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)疾病以及干細(xì)胞對(duì)泌尿系統(tǒng)疾病的干預(yù)的研究皆較成熟，使用干細(xì)胞對(duì)放射性泌尿系統(tǒng)疾病進(jìn)行干預(yù)勢(shì)必會(huì)成為新的研究方向，該方向?qū)⒇S富泌尿系統(tǒng)疾病的治療策略。同時(shí)，對(duì)于泌尿系統(tǒng)疾病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制也將提供線索和思路。

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作者:毛舜 柳云恩 張玉彪 佟昌慈 史秀云 劉穎 叢培芳 佟周 施琳 金紅旭 侯明曉 單位:沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)部全軍重癥創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室