二甲雙胍臨床醫(yī)學(xué)論文
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1二甲雙胍治療2型糖尿病
二甲雙胍的降糖機(jī)制和磺脲類不同，它不通過(guò)刺激胰島素分泌，其降糖作用主要是增加周圍組織糖的無(wú)氧酵解，增加糖的利用，這一作用的主要部位在小腸，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)本品可增加小腸的無(wú)氧酵解，使空腸對(duì)糖的利用增加20％。②抑制肝糖元異生，由于減少糖元異生引起繼發(fā)基礎(chǔ)血糖減低而降低基礎(chǔ)肝糖輸出。③通過(guò)增加胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增加胰島素對(duì)血糖的清除作用，由于胰島素抵抗是NIDDM的特點(diǎn)，本品通過(guò)增加胰島素受體數(shù)量減少者的受體結(jié)合點(diǎn)和增加低親和性的結(jié)合點(diǎn)的數(shù)量從而改善NIDDM病人對(duì)胰島素的敏感性。動(dòng)物試驗(yàn)證明本品還有受體后作用，使胰島素刺激的糖元生成增加，胰島素受體磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。二甲雙胍的降糖機(jī)制有新的發(fā)現(xiàn)。胰升糖素樣肽（GLP-1）能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島素的生物合成并增加胰島B細(xì)胞數(shù)量。但GLP-1由于可被二肽基肽酶IV(DPPIV)迅速降解失活而致其降糖作用大大減弱。DPPIV是一種廣泛存在于機(jī)體各組織中的糖基化絲氨酸蛋白酶。抑制DPPIV的活性能夠延長(zhǎng)GLP-1的生物效應(yīng)，無(wú)論是體外還是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，二甲雙胍皆可抑制DPPIV活性，這種抑制效應(yīng)足以增強(qiáng)GLP-1降低血糖、促進(jìn)胰島素分泌的生物效應(yīng)。因此，幾乎所有糖尿病治療指南均將二甲雙胍推薦為2型糖尿病治療的一線用藥。2008年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）關(guān)于2型糖尿?。═2DM）治療的新共識(shí)再次肯定二甲雙胍作為降糖治療的一線用藥，即推薦T2DM患者一經(jīng)確診即刻采取生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療。
2二甲雙胍對(duì)糖耐量減低和空腹血糖受損的干預(yù)作用
糖耐量減低和空腹血糖受損是糖尿病前期，是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài).糖耐量低減和空腹血糖受損者約有1/3在幾年后發(fā)展成糖尿病，有1/3維持不變，另外1/3轉(zhuǎn)為正常。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2009糖尿病診療指南指出基于各種臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及已知的糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)ADA共識(shí)發(fā)展專家組(ADAConsensusDevelopmentPanel)認(rèn)定，糖尿病前期患者(IGT和/或IFG)達(dá)到的生活方式干預(yù)目標(biāo)應(yīng)當(dāng)與糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)采用的目標(biāo)(減掉5％～10％的體重，每天進(jìn)行30分鐘中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng))相似。關(guān)于更復(fù)雜的藥物預(yù)防糖尿病的問(wèn)題，專家組認(rèn)為，二甲雙胍是唯一可考慮用于預(yù)防糖尿病的藥物.二甲雙胍也僅被推薦用于糖尿病極高危個(gè)體(同時(shí)患有IGT和IFG年齡不超過(guò)60歲的肥胖者，且同時(shí)伴有至少一個(gè)別的糖尿病危險(xiǎn)因子)。此外，專家組還強(qiáng)調(diào)了從DPP中得到的證據(jù)，即，與生活方式干預(yù)相比，二甲雙胍在BMI≥35kg/m2且年齡不超過(guò)60歲的人群中預(yù)防糖尿病的效果最好。
3二甲雙胍對(duì)血脂血壓的影響
Wulffele]等對(duì)41項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍治療糖尿病6周的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了臨床薈萃分析。結(jié)果顯示，雖然二甲雙胍治療組對(duì)患者收縮壓、舒張壓以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）影響甚微，但患者三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）都有顯著降低。再根據(jù)血糖控制情況進(jìn)行亞組分析，即使血糖控制水平一致，二甲雙胍對(duì)三酰甘油的影響減弱，但是總膽固醇及LDL-C差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，二甲雙胍降低TC以及LDL-C的作用獨(dú)立于血糖的變化，不僅如此，二甲雙胍還能夠降低糖尿病患者血中游離脂肪酸。鹽敏感是指血壓對(duì)鹽攝入的反應(yīng)增強(qiáng)，可導(dǎo)致心血管事件增加及病死率上升。一般肥胖且具有心血管危險(xiǎn)因素的患者具有鹽敏感性，Hoffmann等利用鹽敏感實(shí)驗(yàn)篩選出27例肥胖鹽敏感患者，對(duì)其進(jìn)行生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍治療。結(jié)果表明，治療后體重、體重指數(shù)及腰圍下降13%，血壓下降7%，三酰甘油、胰島素/血糖比值下降30%，而且以上變化與鹽敏感顯著下降有關(guān)。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)，二甲雙胍能夠降低2型肥胖糖尿病患者的血糖、增加胰島素敏感性，降低TC和LDL-C，但對(duì)血壓影響不明顯。而此研究則表明，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)治療對(duì)鹽敏感的肥胖患者血壓有顯著降低作用。
4二甲雙胍對(duì)2型糖尿病血管病變的作用
二甲雙胍能降低2型糖尿病患者血栓形成的危險(xiǎn)，因其能使2型糖尿病患者血循環(huán)中的凝血因子VII抗原下降，還可使纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)降低。二甲雙胍的結(jié)構(gòu)和氨基胍十分類似，而氨基胍對(duì)血管有一定的保護(hù)作用，可抑制糖基化終末產(chǎn)物（AGE），二甲雙胍能通過(guò)減少AGE,改善內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)血脂紊亂，維持纖維凝血平衡等機(jī)制減少2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)糖尿病的微血管病變也有益處，一項(xiàng)對(duì)于2型糖尿病新發(fā)腎病患者的研究表明，二甲雙胍治療12周可以在不影響腎血流動(dòng)力學(xué)的情況下明顯降低尿蛋白排泄率，這一效應(yīng)可能得益于血壓、血脂、胰島素抵抗等的改善。
5二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征
在多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中出現(xiàn)胰島素水平增高，由于卵巢對(duì)胰島素特別敏感，在胰島素的過(guò)度刺激下，使卵巢發(fā)生病變，產(chǎn)生過(guò)多的雄激素。目前也認(rèn)為胰島素抵抗是PCOS的主要病因，而二甲雙胍能降低血糖，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，提高葡萄糖耐量，改善卵巢血供，延長(zhǎng)排卵周期，增加對(duì)氯底酚胺的反應(yīng)性；減少非胎兒異常的早期三個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)；提高荷爾蒙的廓清，減少睪丸酮和雄甾烯二酮水平；增加睪丸酮－雌二醇結(jié)合球蛋白，增加IGFBP－1。二甲雙胍治療PCOS始于1994年，二甲雙胍治療PCOS的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，其能調(diào)整月經(jīng)周期，促進(jìn)患者排卵，其促排卵率升高8-10倍，這些效應(yīng)與改善胰島素抵抗無(wú)關(guān)。因此二甲雙胍是非常有效的促排卵藥物，目前已被確定應(yīng)用于PCOS的排卵障礙治療。近期一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，二甲雙胍能夠誘發(fā)非肥胖PCOS婦女排卵，降低流產(chǎn)率，提高出生率。研究顯示妊娠婦女使用二甲雙胍無(wú)致畸作用，且不影響胎兒出生體重及早期發(fā)育。高雄激素血癥也是PCOS的一個(gè)特征表現(xiàn)，二甲雙胍能降低睪酮或游離雄激素指數(shù)。國(guó)內(nèi)近年來(lái)也有研究報(bào)道，表明二甲雙胍有減少胰島素對(duì)卵巢的刺激，減少雄激素的產(chǎn)生，改善多囊卵巢綜合征多項(xiàng)內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)的作用，對(duì)多囊卵巢綜合征有很好的療效。
6二甲雙胍與非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種無(wú)過(guò)量飲酒史，由各種原因引起的干細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)蓄積為主要特征的臨床病理綜合征。其病理變化隨病程的進(jìn)展而表現(xiàn)有單純性脂肪肝、高脂血癥、高血壓，并被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的一種病理表現(xiàn)。其發(fā)病率不斷增加且起病漸趨低齡化，近來(lái)關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的“二次打擊學(xué)說(shuō)”被提出，“第一次打擊”是指繼發(fā)于胰島素抵抗之后的脂肪儲(chǔ)積，“第二次打擊”是指氧化應(yīng)激和炎性細(xì)胞因子、脂肪因子的作用導(dǎo)致肝臟的壞死性炎癥和纖維化。因此增加胰島素敏感性已成為NAFLD治療的熱點(diǎn)。二甲雙胍能明顯增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性,調(diào)節(jié)糖代謝,減輕體重和高胰島素血癥的作用,抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá),減少肝臟脂肪蓄積及ATP耗竭,但對(duì)于NAFLD伴有肝功能損害的患者,服藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血中的乳酸鹽濃度。
7二甲雙胍的副作用
二甲雙胍常見(jiàn)的副作用是輕度的胃腸道不適。減少初始劑量、逐漸加量、餐時(shí)或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，使用二甲雙胍罕見(jiàn)，除非伴隨其它疾病。過(guò)量服用二甲雙胍，無(wú)論腎功能正常與否，無(wú)論有無(wú)糖尿病史，都可導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸性酸中毒，綜合劑量依賴性研究的降糖療效與安全性數(shù)據(jù)，2000mg/d是二甲雙胍療效與安全的平衡點(diǎn)，是治療T2DM較理想的劑量，可作為常規(guī)劑量貫穿T2DM治療方案的始終。由于二甲雙胍原型從腎臟排出、輕度升高的乳酸由肝臟有氧代謝，所以肝腎功能不全（異常的肝功能檢查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全導(dǎo)致缺氧、或嚴(yán)重感染導(dǎo)致組織灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影劑的糖尿病患者均不宜使用二甲雙胍。二甲雙胍單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖，但酗酒時(shí)可發(fā)生。二甲雙胍可增加胰島素或胰島素促分泌劑發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)?？赡苡绊懢S生素B12的吸收，降低其血濃度，但罕見(jiàn)引起貧血。同時(shí)服用鈣劑可增強(qiáng)B12的吸收，拮抗這種副作用。綜上所述，經(jīng)過(guò)50年的臨床驗(yàn)證，二甲雙胍作為一種經(jīng)濟(jì)、安全有效的藥物，不僅在糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)揮獨(dú)特的作用，更多的臨床研究不斷發(fā)現(xiàn)其降糖以外的作用，這為二甲雙胍的應(yīng)用提供了更為廣闊的前景。