中醫(yī)藥臨床試驗現(xiàn)狀和對策

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中醫(yī)臨床療效評價問題是近些年研究的熱點問題以及核心問題。循證醫(yī)學的正式提出和快速發(fā)展僅有20余年，但是它已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學臨床決策的主旋律，為臨床醫(yī)學的諸多治療方案提供了有力證據(jù)。越來越多的學者積極引入循證醫(yī)學的方法學來評價已有的中醫(yī)臨床試驗的證據(jù)，以期完善中醫(yī)臨床療效的評價體系。中醫(yī)可以借助循證醫(yī)學之力，運用系統(tǒng)評價或薈萃分析等手段客觀評價中醫(yī)療效，為中醫(yī)的療效評價的瓶頸問題找到出路。與此同時也應該看到，循證醫(yī)學意味著盡可能全面收集相關臨床試驗治療數(shù)據(jù)來評價醫(yī)療方案的準確性，然而循證醫(yī)學的根本———中醫(yī)藥臨床試驗仍存在諸多問題，這些問題的存在使得中醫(yī)藥循證醫(yī)學評價的科學性大打折扣。以下基于循證醫(yī)學視角分析中醫(yī)藥臨床試驗的現(xiàn)狀并提出相應的對策。

1中醫(yī)藥臨床試驗的同質(zhì)性

1．1同質(zhì)性較差是中醫(yī)循證評價的核心問題

循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的關鍵在于臨床試驗的同質(zhì)性。中醫(yī)藥臨床試驗的同質(zhì)性較差是普遍存在的一個問題?，F(xiàn)階段的循證系統(tǒng)評價中，一類組方相似的中藥復方常常被認為相似的干預措施。嚴格意義上來說，中藥復方可隨證加減，即使方名是同一個，但某一味藥不同便不是同一個方子，按循證醫(yī)學的理念不能進行嚴格的系統(tǒng)評價。事實上，不同中藥復方的療效差異可能很大，即使藥物組成一樣的方劑，如果劑量有差異，療效亦不盡相同。如何在循證醫(yī)學的系統(tǒng)評價中體現(xiàn)中藥復方組方特點值得進一步研究。中醫(yī)藥臨床試驗中的辨證分型異質(zhì)性問題更為普遍。如納入標準同為氣虛血瘀證，不同的研究者對癥狀、舌、脈等中醫(yī)辨證要素的選擇有所不同，甚至差異很大，將這些研究納入系統(tǒng)評價而得出結論的普適性有待商榷，這也是定量的系統(tǒng)評價在中醫(yī)研究中爭論不休的原因之一。此外，中藥的療效受諸多因素制約和影響，如中藥產(chǎn)地、種植方式、提取工藝、炮制方法等多方面因素。進行循證醫(yī)學的系統(tǒng)分析之前，納入臨床試驗中這些因素的一致性至關重要。故臨床試驗頂層設計方案應對有關中藥產(chǎn)地、種植方式、提取工藝、炮制方法等方面作出規(guī)范，使得臨床療效的評價以及系統(tǒng)評價的結論具有更高的可信度。

1．2從經(jīng)方入手進行中醫(yī)臨床試驗

現(xiàn)階段中醫(yī)臨床試驗中所選用的絕大部分為辨證論治的時方，對時方的系統(tǒng)評價勢必存在異質(zhì)性大的問題。經(jīng)方在中醫(yī)臨床中有著不可撼動的地位。張仲景《傷寒雜病論》是在繼承古代醫(yī)家醫(yī)籍精華的前提下，經(jīng)過其本人大量臨證實踐，將辨證論治與方證理論融為一體，完成當時中醫(yī)臨床最佳證據(jù)的生成、實踐與評價，可以說《傷寒雜病論》成書過程具有循證理念，是古代循證研究的真實案例。為提高中醫(yī)循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的科學性與可信性，最大程度減少同一系統(tǒng)評價臨床試驗間的異質(zhì)性，中醫(yī)臨床試驗的選方用藥，可否從藥味較少的“經(jīng)方”入手，對一組“癥候群”進行循證研究？比如《傷寒雜病論》中關于胸痹心痛的經(jīng)典方瓜蔞薤白白酒湯主“喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關上小緊數(shù)”。中醫(yī)臨床試驗是否可以從這個“癥候群”入手進行患者的納入和干預研究，將瓜蔞薤白白酒湯作為改善癥候群的基本方藥？多個高度相似的臨床試驗在同一個系統(tǒng)評價中有著良好的同質(zhì)性，則結論的證據(jù)級別必然有所提高。

2中醫(yī)藥臨床試驗的方法學問題

隨機對照試驗逐漸被流行病學家和統(tǒng)計學家所認可，被學術界廣泛接受，其設計本身的特點決定其具有較多優(yōu)勢：內(nèi)在真實性較高，能夠證明因果關系以及提供未來研究方向。隨機臨床試驗特別是雙盲、安慰劑對照，是評價臨床療效的“金標準”，是中醫(yī)藥被全球廣泛接受的重要方法學之一。

2．1隨機方法以及方案隱藏

國內(nèi)大部分中醫(yī)藥臨床試驗未對隨機序列的產(chǎn)生、分配方案的隱藏進行描述，如只有“采用隨機分組”字樣，隨機方法不明確，大有“隨波逐流”之嫌，一些隨機方式可能為隨意分組?；蛘唠S機分配方案沒有隱藏或隱藏不完善，使得研究人員為了達到某種目的破壞隨機性，夸大治療效果，從而導致在循證隨機風險評價時多數(shù)研究所存在的風險是不確定的，增加了結果偏倚風險。臨床試驗中，研究人員需要全程控制偏倚，隨機化是重要控制措施。簡單隨機或區(qū)組隨機等隨機方式應該十分具體，以便衡量臨床療效的可靠性；隨機方案的隱藏措施應該具體明確；設立隨機方案的專屬信封，隨機系統(tǒng)單獨管理并設立權限等。運用這些綜合措施最大程度避免偏倚，以期得到最接近真實的結論。

2．2盲法

盲法是體現(xiàn)RCT臨床試驗科學性的又一有力依據(jù)，也是循證醫(yī)學的有力支撐。盲法要求臨床試驗的申辦方、臨床監(jiān)查員、醫(yī)生和患者以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員等各方面人員對臨床試驗隨機分組方案均不知曉。當前臨床試驗多以臨床醫(yī)生為研究主體，這些醫(yī)生絕大多數(shù)工作在臨床一線。完成繁重的醫(yī)療工作以外又要從事臨床試驗研究，很容易造成一名臨床試驗研究者身兼數(shù)職，如既是方案設計者、主要研究者，又擔當數(shù)據(jù)統(tǒng)計人員等。這種做法勢必會造成盲法難以實施，造成研究者有意無意地選擇性偏倚，如將病情較輕的病人納入試驗組，造成試驗組的療效優(yōu)于對照組的夸大效應。另外，中醫(yī)的很多干預措施很難做到盲法對照，比如一些關于針灸的臨床試驗的假針灸組較為牽強。盲法的質(zhì)量控制對于臨床試驗的質(zhì)量至關重要，盲法的低使用率，必然導致選擇性偏倚乃至安慰劑效應的產(chǎn)生。

2．3對照

循證醫(yī)學的另外一個核心理念是對照。中藥臨床試驗與西藥化學藥物臨床試驗相比有其特殊性，即大多數(shù)的研究者或申辦方力求得到中藥的非劣效性或與陽性藥物的等效性的結論。對照試驗如果在非劣效性或等效性試驗中采用隨機且盲法的陽性對照藥物，研究者可能將療效處于臨界狀態(tài)的特殊病例歸于有效病例，造成結果偏倚，使得非劣效性或等效的可能性大大增大。安慰劑是臨床試驗成功與否的關鍵因素。臨床試驗的安慰劑對照具有良好的說服力，然而設立安慰劑的臨床隨機對照試驗的局限性主要在于倫理學方面：一些疾病具有臨床有效藥物治療，安慰劑對照有可能導致疾病難以治療或危及生命，選用安慰劑對照顯然存在倫理問題。另外，安慰劑的制作工藝有待提高，許多患者得知有可能服用安慰劑后，采用“望、聞、嚼”等手段，試圖分清陽性藥物和安慰劑。患者考慮到安慰劑可能使病情惡化而中途退出臨床試驗，導致依從性較差，這對安慰劑的生產(chǎn)提出了更高的要求，因此一些雙盲試驗應使試驗藥物及對照藥在劑型、外觀以及色、香、味等感官指標方面盡量一致。

2．4隨機對照試驗存在的其他問題

由于中醫(yī)藥自身特點，中醫(yī)藥研究中有較多非隨機對照試驗以及臨床個案。循證醫(yī)學中隨機對照試驗的研究方法已經(jīng)比較成熟，然而，循證的臨床試驗證據(jù)并不只有RCT。國內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗存在一些低質(zhì)量隨機對照研究，甚至假RCT，這些臨床試驗可信度低，論證強度弱，此時交叉試驗設計、Nof1（單病例隨機對照試驗設計）等臨床試驗方案是一個替代選擇，是實力較弱和資金較少的單位節(jié)約樣本和資金可以考慮的一些設計方法。逐步探索和挖掘?qū)Ψ请S機對照試驗結果進行定量綜合，將為中醫(yī)藥的循證評價提供新的方法和思路。

3中醫(yī)藥臨床試驗的統(tǒng)計學問題

3．1樣本量問題

中醫(yī)藥臨床試驗的樣本數(shù)大部分在幾十例至幾百例之間，這與國際多中心合作的臨床試驗的樣本數(shù)有較大差距。循證醫(yī)學尤其是系統(tǒng)評價的意義在于合并樣本量以提高研究結論的可靠性。循證評價結論基于大樣本人群的研究更有說服力，而目前中醫(yī)藥研究除了國家科研經(jīng)費所支持的重點和重大項目（如國家自然科學基金、973計劃、行業(yè)專項計劃、科技支撐計劃等），其他科學研究的樣本含量均偏少或過少。

3．2結論統(tǒng)計分析

縱向數(shù)據(jù)模型、Cox比例風險模型以及Logistic模型、多層線性模型等都是可以用于臨床療效評價的統(tǒng)計方法。而統(tǒng)計學分析的基礎———數(shù)據(jù)集合往往是結論科學與否的關鍵因素。嚴格意義上RCT試驗有全數(shù)據(jù)（FAS數(shù)據(jù)）、意向性治療數(shù)據(jù)（ITT分析數(shù)據(jù)）和“符合方案集”（perprotocol，簡稱PP）數(shù)據(jù)集合。為了提高臨床試驗結論的可靠性，應充分利用臨床試驗的所有數(shù)據(jù)信息，國內(nèi)外許多學者主張所有臨床試驗在統(tǒng)計分析時應采用ITT意向性分析和PP分析兩種方法，最大程度避免偏倚。較多中醫(yī)藥臨床試驗未介紹樣本失訪或干擾以及退出病例，僅僅將“有效病例”或“可評價病例”納入統(tǒng)計結果，幾乎均未提及全數(shù)據(jù)集。雖然有效病例的受試者對方案更有依從性，但是脫落或失訪的受試對象往往可能是試驗效果不理想或存在不良事件的證據(jù)之一。忽略了脫落或失訪病例的信息，不進行ITT分析會導致偏倚甚至嚴重偏倚，破壞原始隨機性以及由隨機分配而形成的基線一致性，甚至可能高估試驗效應，低估不良事件，從而影響研究結論的準確性。對臨床試驗的目標變量進行統(tǒng)計分析時，統(tǒng)計者應同時對ITT數(shù)據(jù)和PP數(shù)據(jù)進行分析。當ITT和PP數(shù)據(jù)兩種分析結論高度一致時，該臨床試驗受失訪、退出影響的偏倚較小，其結論較為可靠；當ITT和PP兩種集合結論不相符時，可認為該臨床試驗可能存在偏倚。

4臨床試驗的其他問題

現(xiàn)階段中醫(yī)藥循證醫(yī)學研究均局限于短期臨床療效的系統(tǒng)評價，鮮有療效的長期評價，這是因為循證系統(tǒng)評價的基礎———中醫(yī)藥臨床試驗忽略了長期療效的頂層設計，同時安全性評價也成為中醫(yī)藥臨床試驗的短板。

4．1臨床試驗的周期和長期隨訪

中醫(yī)藥在慢性病的干預治療中占有一席之地，然而大部分臨床試驗的觀察時間較短，遠期療效不得而知。長期隨訪在中醫(yī)藥臨床試驗中鮮有設計，患者的長期預后結論值得商榷，這也是對中醫(yī)臨床療效的質(zhì)疑原因之一。

4．2安全性評價

自古以來，中醫(yī)藥以動植物等天然藥物為主，療效肯定且副作用較小。隨著醫(yī)學研究水平的發(fā)展，近些年中藥的毒副作用已引起醫(yī)藥學家的廣泛重視。中醫(yī)內(nèi)治法或外治法并非無不良反應，相反有些中藥的肝毒性、腎毒性日益受到重視，一些中藥長期應用可能有嚴重不良反應。因此對中藥的安全性評價應作為常規(guī)觀察指標。

4．3中醫(yī)循證醫(yī)學的姓

“中”與姓“西”中醫(yī)藥臨床試驗的結局指標多數(shù)局限于癥狀、理化指標等，而對中醫(yī)辨證論治、證的要素、證的演變等中醫(yī)藥相關特點的關鍵問題卻鮮有評價?，F(xiàn)階段應該根據(jù)中醫(yī)藥臨床自身的特點，以中醫(yī)藥基本理論為框架，借鑒循證醫(yī)學的理念和方法來發(fā)展具有中醫(yī)特色的循證醫(yī)學。循證醫(yī)學的最終意義在于：醫(yī)學文獻的海洋之中有龐大的醫(yī)學信息，對同一問題許多研究結論卻并不一致，甚至相反，以致于研究者不知采信哪種結論。因此，需將針對同一類問題的研究綜合在一起，進行客觀分析得出最終結論，并隨新的臨床試驗結果的出現(xiàn)而隨時更新，最終為臨床治療實踐提供真實可靠的依據(jù)。目前中醫(yī)循證醫(yī)學正面臨多重機遇和挑戰(zhàn)，無論是理論還是實踐，中醫(yī)現(xiàn)代化與循證醫(yī)學仍然處于起步階段。中西醫(yī)思維方式與診療體系不同，中醫(yī)認為同病可以異治，異病同樣可以同治，不同疾病可以出現(xiàn)同一證型，同一疾病也可以出現(xiàn)不同證型，這種與現(xiàn)代醫(yī)學迥異的思維方式給中醫(yī)循證帶來了諸多的不確定性。中醫(yī)藥臨床試驗在試驗的同質(zhì)性、隨機對照方法學、整體質(zhì)量控制、統(tǒng)計學等方面存在諸多問題，解決問題的關鍵是中醫(yī)藥臨床試驗和循證研究應該扎根于中醫(yī)藥理論框架。中醫(yī)藥臨床試驗需要充分重視中醫(yī)藥學理論和臨床實踐的特點和優(yōu)勢，同時在臨床試驗的實施過程中應遵循國際公認的臨床試驗標準，如CONSORT聲明、STROBE聲明以及針灸的臨床試驗的STRICTA聲明。同時盡量使用量化方式對干預措施進行頂層設計以利于后期的循證醫(yī)學系統(tǒng)評價，結合現(xiàn)代臨床研究方法學及臨床流行病學的應用，厚積薄發(fā)，則中醫(yī)建立自己的Cochrane協(xié)作網(wǎng)指日可待。

作者：張澤 李博 單位：遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院