DIIHA診治研究

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藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血(diiha)少見，但極易被忽視。40年前引起DIIHA的藥物，如于大劑量青霉素、四環(huán)素、甲苯磺丁脲、磺胺類藥物、異煙肼、利福平及甲基多巴等，當今臨床上已較少應用，因此少見于報道。20世紀90年代以來的報道集中于頭孢菌素類、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素、氟達拉濱及鉑類化療藥。迄今發(fā)現(xiàn)DIIHA相關藥物125種［1］?，F(xiàn)對DIIHA的發(fā)生機制及其臨床特點的進展綜述如下。

1發(fā)病機制

引起DIIHA的最常見機制是產(chǎn)生藥物依賴性抗體，常見的藥物為抗生素(如頭孢替坦、頭孢曲松鈉和哌拉西林)，實驗室檢查直接抗球蛋白試驗陽性。少見機制是體內(nèi)外產(chǎn)生非藥物依賴的自身抗體，致特發(fā)性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，常見的藥物是氟達拉濱、甲基多巴、內(nèi)酰胺酶抑制劑及鉑類化療藥。1971年Spath等［2］發(fā)現(xiàn)頭孢噻吩可引起紅細胞膜上的非免疫性蛋白吸附(NIPA)，最終導致溶血。其他藥物包括頭孢替坦、西司他汀、頭孢噻吩、肌苷二醛、蘇拉明(suramin)、舒巴坦、克拉維酸和他唑巴坦。

目前已有報道下列藥物可通過產(chǎn)生抗體和NI-PA兩類機制引起DIIHA，首先包括含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素如他唑巴坦加哌拉西林(Zosyn，Wyeth，Madison，NJ)，舒巴坦那加氨芐西林(Unasyn，Pfizer，NewYork，NY)，克拉維酸加替卡西林(Timen-tin，Glaxco SmithKline，Philadelphia，PA)及克拉維酸加阿莫西林(Augmentin，Glaxco SmithKline，Philadel-phia，PA)。其次是某些化療藥如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。

2臨床特點及實驗室檢查

發(fā)生DIIHA的患者大多數(shù)有服藥史，溶血通常呈亞急性，停藥幾天或幾周后緩解。急性發(fā)作的血管內(nèi)溶血，伴有寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐及腰痛，部分患者可發(fā)生急性腎功能衰竭，休克及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。凡出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血者均應仔細詢問病史，有肯定服藥史者，一般診斷不難，加上停藥后溶血迅速消失，可確立診斷，實驗室檢查可確認存在溶血、溶血的性質(zhì)及溶血與藥物間的關系。有藥物過敏史或已發(fā)生過DIIHA的患者，再次應用同類藥物時應慎重［3］。

外周血檢查可見紅細胞、血紅蛋白減少，球形細胞、嗜酸細胞增多，白細胞和血小板總數(shù)增多?？谷饲虻鞍自囼灴沙赎栃裕ǔ镮gG型。溫抗體型溶血性貧血血清學方法不易辨別。哌拉西林誘發(fā)的DIIHA患者中可檢測到免疫復合物抗體。頭孢曲松鈉誘發(fā)的溶血性貧血紅細胞結(jié)合補體陽性，IgG陽性，頭孢曲松鈉抗體陽性。如果臨床高度疑診DI-IHA而抗體檢測陰性，建議檢測血清或尿中藥物的代謝產(chǎn)物。血膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主。尚可見血清游離血紅蛋白增高，結(jié)合珠蛋白下降。根據(jù)臨床癥狀、體征需做器官如肝、腎功能及DIC相關檢查。

3治療及預后

一旦確診溶血性貧血立即停用一切可疑藥物，停藥對嚴重溶血者而言是搶救生命的關鍵。同時監(jiān)測紅細胞比積、網(wǎng)織紅細胞和抗人球蛋白試驗效價。

使用某些藥物可使抗人球蛋白試驗陽性而臨床無溶血則不必停藥。溫抗體型溶血性貧血皮質(zhì)醇激素多數(shù)有效。有個例報道氫化考的松引起溶血［4］，這似乎是部分病例中以激素治療某些免疫性溶血性貧血療效差的原因。對一些藥物引起的血管內(nèi)溶血，應積極處理腎功能衰竭、DIC等并發(fā)癥。重度貧血或危及生命時，應輸注紅細胞。DIIHA一般停用藥物后預后良好，少見溶血嚴重危及生命者。

4涉及的主要藥物

引起DIIHA的頭孢菌素中以頭孢替坦最常見。

1971—2008年在報道的99例、12個種類頭孢菌素中，頭孢替坦47例，頭孢曲松鈉29例。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)所報道的頭孢替坦引起的溶血性貧血18%的患者為重癥危，血紅蛋白平均下降67g/L，半數(shù)患者需要輸血，8%出現(xiàn)腎功能不全。

此類溶血多數(shù)在停用頭孢菌素后即迅速緩解，而頭孢替坦引起的溶血在停藥后緩解較慢，這可能與該藥和紅細胞緊密結(jié)合有關。值得一提的是，上述報道發(fā)生溶血的患者中僅有18%有用藥史［5］。引起DIIHA的頭孢菌素中其次常見的為頭孢曲松鈉，兒童中可引起致命的溶血性貧血，而成人中重癥病例則較少。在一項包括21例的兒童病例報道中，40%的溶血發(fā)生在用藥1h之內(nèi)，62%的血紅蛋白降至50g/L以下，20%低于10g/L，30%危及生命?；純憾嘤杏盟幨罚?］。

應用頭孢菌素引起DIIHA多見于外科手術預防性應用抗生素的患者。在接受輸血的患者中出現(xiàn)溶血，尤其是血管內(nèi)溶血時需要與輸血反應相鑒別。

對一種頭孢菌素發(fā)生過DIIHA的患者建議今后不再使用其他頭孢類藥物。20%以氟達拉濱治療的慢性淋巴細胞白血病患者可發(fā)生免疫相關性溶血性貧血［7］。當氟達拉濱與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺合用時，溶血性貧血發(fā)生率下降而嚴重程度降低。