藥物化學實驗教學改革探究

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摘要：以藥物合成為紐帶，將前期課程知識點串聯(lián)并應(yīng)用，利用虛擬仿真實驗完成教學難度較大的實驗項目，采用不同的表征方法，提高設(shè)備利用率，開設(shè)開放性實驗和設(shè)計性實驗，進一步鍛煉學生動手能力。實驗過程充滿探索性和趣味性，調(diào)動了學生積極性，使學生對整個藥物生產(chǎn)過程有了更為清晰和直觀的認識，內(nèi)容安排上循序漸進，由易到難，安排合理。藥物化學實驗教學改革達到了預(yù)期效果。

關(guān)鍵詞：藥物化學；實驗教學；教學改革

1已開展的工作

1．1加強課程間的聯(lián)系，靈活應(yīng)用所學知識解決實際問題

以經(jīng)典藥物化學實驗阿司匹林合成為例。阿司匹林合成是以水楊酸和乙酸酐為反應(yīng)底物，在硫酸催化作用下，加熱酯化得到產(chǎn)物。單從合成角度看，學生只需按照實驗操作規(guī)程，得到產(chǎn)品，即認為成功完成實驗。但在藥物化學實驗中，讓學生明白為什么這樣做更為重要，“授人以魚不如授人以漁”。酯化是藥物合成過程中最常見的反應(yīng)之一，可供選擇的酯化條件很多。實驗課前，先讓學生去查閱酯化的文獻方法，一方面豐富自己的知識庫，另一方面，也鍛煉文獻搜集和整理能力。對藥物合成反應(yīng)而言，反應(yīng)終點的判斷非常重要，判斷反應(yīng)終點的方法必須簡單、準確、快速。阿司匹林合成中，為保證水楊酸反應(yīng)完全，乙酸酐是過量的，因此，可利用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進程，用紫外燈光照顯色，以水楊酸的消耗情況判斷反應(yīng)終點。藥物合成過程中，一般都會有副反應(yīng)發(fā)生。阿司匹林合成實驗中，原料水楊酸分子內(nèi)含有游離的羧基和酚羥基，自身可以發(fā)生聚合反應(yīng)和酯化反應(yīng)，同時，阿司匹林也含有游離羧基，可與水楊酸的酚羥基進行酯化反應(yīng)，所以，阿司匹林合成實驗除了得到產(chǎn)物外，至少有三種副產(chǎn)物。清楚副產(chǎn)物的來源后，可根據(jù)特性，選擇堿洗、酸洗、重結(jié)晶等完成分離純化過程，也可直接利用柱層析方法得到產(chǎn)物。由上可見，阿司匹林合成實驗將文獻信息學、有機化學實驗、分析化學實驗、儀器分析實驗等課程的知識點串接在一起，整個實驗過程充滿探索性和趣味性，調(diào)動學生的學習積極性，在培養(yǎng)學生基本技能的同時，使學生對整個藥物合成過程有了更為清晰和直觀的認識。

1．2利用開放性實驗反映藥物合成實際過程，鍛煉學生綜合實驗技能

藥物合成一般為多步反應(yīng)，工藝路線的設(shè)計、分離純化方法的選擇，都會影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，在完成藥物化學常規(guī)實驗教學后，開設(shè)藥物化學開放性實驗，供有興趣的同學繼續(xù)學習和探索。綜合考慮，我們選擇兩個開放性實驗課題：金屬蛋白酶多肽抑制劑的合成和辣椒素酯的合成。金屬蛋白酶多肽抑制劑的合成路線為5－8步，根據(jù)底物選擇不同，合成路線長度略有差異［8］。起始原料均為氨基酸，氨基酸中的氨基和羧基均為活性基團，極易參與反應(yīng)，合成過程中上保護基團和脫保護基團的步驟較多，這也是原料藥合成中最常用的手段之一。對本科生來說，5－8步的多步合成反應(yīng)具有極大的挑戰(zhàn)性，學生在進行每一步反應(yīng)之前，都會仔細研究反應(yīng)條件，分析可能發(fā)生的狀況，并與指導(dǎo)教師溝通、探討，列出反應(yīng)注意事項。整個合成過程在鍛煉學生合成技能的同時，綜合培養(yǎng)學生溝通能力、分析解決問題能力。辣椒素酯的合成方法較多，我院實驗教師也發(fā)表了相關(guān)的合成文章［9－14］。首先，是用合成雙鍵的經(jīng)典方法－Wittig反應(yīng)，合成Z－8－甲基－6－壬烯酸；然后，在NaNO2／HNO3作用下，得到E－8－甲基－6－壬烯酸，利用重結(jié)晶的方法純化并得到關(guān)鍵中間體－E－8－甲基－6－壬烯酸，通過1H－NMR碳碳雙鍵氫的化學位移值，快速判斷產(chǎn)物純度。E－8－甲基－6－壬烯酸再與香草醇進行酯化反應(yīng)，得到辣椒素酯。本實驗可供選擇的合成路線較多，可綜合考量學生對路線設(shè)計的把握，尤其是香草醇結(jié)構(gòu)中酚羥基和芐醇羥基的選擇性酯化。一方面，通過實驗過程，學生明白不同類型羥基的反應(yīng)活性是不一樣的；另一方面，學生要選擇是用化學合成法還是用酶催化法合成產(chǎn)物，比較這兩種方法的優(yōu)缺點，初步建立綠色催化合成的概念。

1．3通過不同手段表征化合物，提高儀器利用效率

大型分析儀器的臺套數(shù)無法滿足實驗教學需求，是所有實驗教學中普遍存在的問題。手性化合物的拆分已成為原料藥生產(chǎn)過程中必須面對的問題，也是制藥工業(yè)研究的一個熱點。萘普生是臨床廣泛應(yīng)用的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。我們在藥物化學實驗中用（－）－葡辛胺對萘普生消旋體進行拆分，得到的S－（＋）－萘普生用高效液相色譜儀和旋光儀表征。高效液相色譜儀可準確、直觀、定量反映拆分效果，但受制于儀器臺套數(shù)和手性色譜柱的價格，不可能每個實驗小組都采用高效液相色譜儀來表征。因此，部分實驗小組利用旋光儀，通過測得的旋光度，計算ee值，判斷拆分效果。采用兩種儀器對同一化合物進行表征，不僅提高儀器設(shè)備利用率，而且也使學生明白不同表征方法之間的差異性，方便在今后的工作中選擇合適的表征方法。

1．4建立虛擬仿真實驗平臺，完成實驗室不能完成的工作

虛擬仿真實驗是虛擬現(xiàn)實技術(shù)應(yīng)用研究的重要載體。虛擬仿真實驗可以演示復(fù)雜性實驗、危險性實驗、反應(yīng)周期過長實驗等，不僅增強實驗教學的趣味性，而且通過互動式教學，激發(fā)學生的學習興趣?？ò退愂荢anofi－aventis公司開發(fā)的前列腺癌二線化療藥物，2016年經(jīng)美國FDA批準上市，屬于化學半合成紫杉烷類的小分子化合物，臨床使用劑型為注射液?？ò退悆?yōu)化后的合成工藝路線一共5步［15］。由于原料的稀缺性和反應(yīng)條件苛刻性，合成工作無法在實驗教學中開展。作為臨床用量最大的劑型之一，注射劑制備對藥劑學實驗教學非常重要，但因為注射劑生產(chǎn)時的滅菌、無菌等特殊生產(chǎn)工藝要求，以及安瓿熔封機等特殊設(shè)備配備要求，實驗室中開展的注射劑制備實驗與注射劑生產(chǎn)實際相差甚遠。此外，學生對于藥品生產(chǎn)的GMP要求僅停留在書面，無法真正理解GMP的內(nèi)容。基于以上原因，學院整合資源，2018年申報并獲批國家級卡巴他賽半合成及注射液制備虛擬仿真實驗教學項目，將原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)打通，同時引入GMP概念，使學生對藥品生產(chǎn)和管理有更深刻的理解［16］。

1．5開設(shè)設(shè)計性實驗課程，盡早融入和熟悉科研實驗室

學院將設(shè)計性實驗單列為1門課程，計1學分。學生根據(jù)自己的興趣愛好和老師的研究方向，選擇學院內(nèi)的教師作為設(shè)計性實驗指導(dǎo)老師。教師根據(jù)課題組的實際情況，挑選并接收學生進入課題組完成設(shè)計性實驗內(nèi)容。學院對設(shè)計性實驗的實施內(nèi)容不做具體要求。教師可對進入實驗室的本科生單設(shè)一個課題，或參加現(xiàn)有的研究項目，目的是讓學生在本科階段就能感受研發(fā)氛圍，發(fā)現(xiàn)自己的研究興趣，并通過設(shè)計性實驗初步掌握基本實驗技能，同時接觸到最新的前沿研究動態(tài)，為研究生學習奠定基礎(chǔ)。

2將要開展的工作

2．1完善評價方法，細化評價指標

目前，我們的實驗考核仍然采用傳統(tǒng)的考核模式，包括平時成績、實驗操作考核和實驗理論考核三部分。平時成績主要以學生的出勤率為基礎(chǔ)，對在實驗過程中表現(xiàn)突出的個別同學酌情加分，隨意性太大，沒有統(tǒng)一的評判標準。實驗報告直接反映學生的實驗操作。但是我們也發(fā)現(xiàn)，學生對實驗現(xiàn)象記錄很少，有些同學的投料量等具體數(shù)值僅僅是簡單抄寫教材上的使用量，并沒有如實填寫，抄襲實驗報告、弄虛作假的情況也時有發(fā)生。因此，對于實驗操作的考核，應(yīng)貫穿學生的整個實驗過程。下一步，我們將投入更多的精力，制定具體的量化指標，統(tǒng)一標準，一方面，真正客觀反映學生實際動手操作能力，另一方面，實驗教師也可以查漏補缺，有針對性地強化實驗教學環(huán)節(jié)。

2．2進一步拓寬藥物化學實驗的覆蓋面

新藥發(fā)現(xiàn)仍然是藥物化學的核心。我們目前的藥物化學實驗教學內(nèi)容還僅僅限于合成技能和化合物鑒定技能的培養(yǎng)，后續(xù)可引入計算機輔助藥物分子設(shè)計，使學生明白先導(dǎo)化合物的篩選方法，補上學生在知識儲備上的短板。同時，引入生物化學知識，通過簡單的實驗，從細胞層面表征化合物的活性。

2．3通過交流，提升學生的表達能力，加強教師間的溝通

作為創(chuàng)新型和研究型人才，不僅要強調(diào)動手能力，也要準確、清晰、完整地將研究成果展現(xiàn)出來。學生完成設(shè)計性實驗后，可舉辦類似于研討會的活動，制作墻報，邀請指導(dǎo)老師參與，每個同學匯報自己所做的工作，由老師和同學進行提問和點評，一方面可以提升學生的表達能力，另一方面，老師也通過交流來評判自己設(shè)計的課題難度是否合適。

2．4電子資源的開發(fā)和利用

可提供免費網(wǎng)絡(luò)資源鏈接，如儀器使用教程等，由學生自主學習，豐富實驗教學內(nèi)容，提高實驗教學效率。同時，根據(jù)實驗教學需要，開發(fā)自己的電子資源，例如，實驗預(yù)習系統(tǒng)，利用后臺管理，統(tǒng)計學生在預(yù)習過程中發(fā)生錯誤的頻次，從而在實驗教學中有重點地進行強化教學。

2．5助教在實驗教學中的作用

實驗教學屬于“一對多”的教學過程，實驗教師在教學過程中，不可能照顧到每一名學生，助教可以有效彌補這個短板。武漢大學出臺了《關(guān)于實行本科教學課程助教制的辦法》，鼓勵在校博士生、研究生或高年級優(yōu)秀本科生擔任課程助教。對于實驗課程助教，我們以前的職責定位過于單一，僅協(xié)助教師完成一些簡單的實驗準備工作，助教無法對學生實驗過程中所遇到的具體問題進行解答，也不能準確指出學生實驗操作上的錯誤行為。下一步，我們將對實驗課程助教進行系統(tǒng)培訓，使其能夠真正成為實驗教師的“小助手”。藥物化學實驗教學是一個系統(tǒng)工程，我們根據(jù)自己的學科特色和專業(yè)培養(yǎng)目標，在藥物化學實驗教學過程中，以化學合成為橋梁，將前期基礎(chǔ)課程的知識點串聯(lián)起來，同時注重實驗教學貼近藥品生產(chǎn)實際，利用設(shè)計性實驗，培養(yǎng)學生的研發(fā)思維和創(chuàng)新能力。在今后的教學中，我們將細化實驗考核指標，加大實驗教師與學生的互動，強化實驗助教的“小助手”角色，利用并開發(fā)網(wǎng)絡(luò)資源，進一步完善藥物化學實驗教學。

作者：段建利 董春娥 吳松 楊志剛 劉鵬 單位：武漢大學藥學院省級藥學實驗教學示范中心藥物化學實驗室