表觀遺傳學研究精選(九篇)

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第1篇：表觀遺傳學研究范文

1 DNA甲基化和組蛋白乙?；?/p>

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復制以后,在DNA甲基化酶的作用下,將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上,隨著甲基向DNA分子的引入,改變了DNA分子的構象,直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種:一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶;另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.2 組蛋白乙?；?染色質(zhì)的基本單位為核小體,核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙?；?a href="http://www.articshipping.com/haowen/227272.html" target="_blank">表觀遺傳學修飾的另一主要方式,它屬于一種可逆的動態(tài)過程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙酰化的關系 由于組蛋白去乙?；虳NA甲基化一樣,可以導致基因沉默,學者們認為兩者之間存在串擾現(xiàn)象。

2 表觀遺傳學修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調(diào)導致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學修飾的機制下調(diào),并與化療耐藥有關。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1,它編碼DNA錯配修復酶。此外,由于表觀遺傳學修飾造成下調(diào)的基因,均可導致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調(diào)導致耐藥 在惡性腫瘤中,表觀遺傳學修飾的改變也可導致一些基因的上調(diào),包括與細胞增殖和存活相關的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì),與腫瘤的易感性相關。2003年,Taniguchi等證實在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中,FANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達。另一個上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關。同樣,由表觀遺傳學修飾導致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學修飾機制在腫瘤治療中的應用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷(5-aza-dc)。較5-氮雜胞苷(5-aza-C)相比,5-aza-dc首先插入DNA,細胞毒性比較低,并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實驗研究結(jié)果表明,它能夠恢復一些沉默基因的表達,并且可以恢復對順柏的敏感性,其中最引人注目的是hMLH1基因。有關地西他濱(DAC)治療的臨床試驗,研究結(jié)果顯示,結(jié)果顯示:DAC是一種有效的治療耐藥性復發(fā)性惡性腫瘤的藥物。 3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙?；腔虺聊牧硪粰C制,使用HDAC抑制劑(HDACI)是使表觀遺傳學修飾的基因重新表達的又一策略。根據(jù)化學結(jié)構,可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯(PB)和丙戊酸(VPA)屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI,在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤(21例)Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進展期,其不良反應是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此,其臨床有效性仍有待于進一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中,Kuendgen等在對不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進行了Ⅱ期臨床試驗,結(jié)果顯示,不同的患者有效率差異甚遠。辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明,體內(nèi)使用安全劑量SAHA時,可有效抑制生物靶點,發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示,聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協(xié)同作用。

3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細胞后給予順柏治療,發(fā)現(xiàn)此細胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中,Oki等將DAC和伊馬替尼(imatinib)聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者,結(jié)果說明,應用表觀遺傳學機制治療惡性腫瘤確實可以對化療藥物起到增敏作用,并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進行研究,結(jié)果顯示,在使用VPA達到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率,這可能與VPA引起的表觀遺傳學改變增加患者對藥物的敏感性有關。

第2篇：表觀遺傳學研究范文

自從1957年Waddington提出表觀遺傳學的概念后，表觀遺傳學和表觀基因組學有了相當大的發(fā)展。表觀基因組學是在全基因組水平上研究表觀遺傳學標志及其與基因表達的相互關系。這一新興領域已對毒理學研究與實踐產(chǎn)生重大的影響。國內(nèi)，表觀遺傳學在毒理學研究已較深入地開展了一些研究，并發(fā)表了綜述。

1外源化學物的表觀遺傳毒性

基因表達的表觀遺傳調(diào)控是通過DNA甲基化，組蛋白編碼和相關的非編碼RNA(如miRNA)來完成的。3種機制各自的貢獻取決于特定基因及其環(huán)境，如物種，細胞類型，機體的發(fā)育階段和年齡，此外，每個因素可能受到其他因素的影響。因此，表觀基因組的調(diào)控是一個強大的和動態(tài)的綜合過程，在發(fā)育和維持分化狀態(tài)中起關鍵作用。雖然表觀基因組不是所有的改變預期都是有害的，但有些可能產(chǎn)生有害結(jié)果(如發(fā)育異常，增加疾病易感性等)。在體外，動物和人類的研究已經(jīng)確定了幾類環(huán)境化學物，可以修飾表觀遺傳標志，包括金屬、過氧化物酶體增殖劑、空氣污染物、毒物和內(nèi)分泌干擾物/生殖毒物。目前環(huán)境化學物表觀遺傳標志的研究大多數(shù)集中在DNA甲基化，只有少數(shù)研究涉及組蛋白修飾和miRNA(表1～3)。外源化學物引起表觀遺傳學改變可影響細胞應激，并是潛在可逆的;也可能是可遺傳的。表觀遺傳毒性(epigenotoxicity)是指脫離外源化學物暴露后，可遺傳的有害改變。廣義的表觀遺傳毒性也可以包括外源化學物引起非遺傳的表觀遺傳學改變中介的外源化學物毒效應?？蛇z傳的表觀遺傳毒性和表觀遺傳改變中介的毒效應是有區(qū)別的。表觀遺傳毒性可以被分為有絲分裂的，減數(shù)分裂的或跨代遺傳的3類。表觀遺傳毒性這一新興研究領域?qū)Χ纠韺W產(chǎn)生了重大的影響。下文主要討論目前表觀遺傳毒性測試的主要發(fā)現(xiàn)及國際生命科學研究所(ILSI)“評估表觀遺傳變化”的研討會的意見。

2表觀遺傳毒性的主要發(fā)現(xiàn)

2.1化學致癌近年來在多種腫瘤細胞觀察到表觀遺傳事件。表觀遺傳事件可能引起基因表達的變化通過DNA甲基化，組蛋白修飾和/或染色質(zhì)重構。并估計，在腫瘤細胞中檢測到甲基化變化的數(shù)目遠遠多于遺傳改變的數(shù)目。研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳事件參與環(huán)境與職業(yè)因子誘發(fā)癌變進程的引發(fā)和進展。DNA甲基化異常對腫瘤發(fā)生有因果關系作用，甲基胞嘧啶增加突變可能性，增加致癌物結(jié)合，腫瘤抑制基因沉默，DNA修復基因沉默，癌的DNA低甲基化和遺傳學改變。組蛋白修飾可能通過影響DNA修復和細胞周期關卡，引起遺傳學改變。傳統(tǒng)的致癌性試驗可確定表觀遺傳修飾誘導腫瘤的可能性。許多不同的嚙齒類致肝癌物已被確定，而研究發(fā)現(xiàn)這些化合物的作用模式并無遺傳毒性，與人類也無關聯(lián)性。例如過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-A)介導的和構成性雄甾烷受體(CAR)介導的嚙齒類動物癌變。肝腫瘤促長劑苯巴比妥(PB)，其與CAR的激活和隨后的效果相關。PB誘導的嚙齒類表觀遺傳學改變包括甲基化改變的區(qū)域，基因表達的特殊改變和外源性及內(nèi)源性化合物的代謝。持續(xù)的核受體介導的肝臟致癌物的分子分析，將更加明確地表征每個受試化合物的作用模式。表觀基因組正常變異性的表征和與處理相關的表觀遺傳學影響的理解，將是研究致癌作用模式的巨大挑戰(zhàn)。

2.2遺傳毒理學評價化學物引起遺傳損傷的能力是風險評定的重要內(nèi)容。表觀遺傳學影響基因表達的可遺傳的變化可能構成遺傳毒性。表觀遺傳導致基因改變的機制包括:錯配修復基因表觀遺傳缺陷，增加DNA修復基因表觀遺傳缺陷與癌癥特定突變譜相關，參與雙鏈斷裂修復的基因的表觀遺傳失活，有絲分裂關卡基因表觀遺傳缺陷，致癌物解毒基因與甲基胞嘧啶突變可能性增加，DNA全面低甲基化和染色體不穩(wěn)定等。已經(jīng)確定表觀遺傳學改變在腫瘤形成中具有一定的作用。在腫瘤發(fā)展過程中DNA甲基化模式的改變往往是最早觀察到的分子事件。甲基胞嘧啶(5meC)已知是C∶G至T∶A轉(zhuǎn)換突變的熱點，起因于胞嘧啶自發(fā)性水解和酶脫氨基率的增加和DNA修復降低。增加的5meC脫氨基率和T堿基修復受限可解釋在CpG位點突變頻率的增加。人類腫瘤p53基因突變的1/4和腫瘤抑制基因p16的C-T轉(zhuǎn)換的1/3已知會發(fā)生在CpG位點上。突變的增加也可能來自于飲食中甲基供體的不足。已證明葉酸補充劑能減少潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)腸癌的風險和和預防結(jié)腸癌細胞p53突變。參與葉酸代謝的酶遺傳多態(tài)性影響表觀遺傳標志，改變SAM水平，并能調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的風險。也已提出DNA氧化性損傷在癌癥的發(fā)生、心血管疾病和衰老中所起的作用。8-羥基鳥嘌呤(8oxoG)改變了CpG二核苷酸相鄰的C的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，可能改變DNA甲基化。在CpG內(nèi)C5-位的損傷影響DNA甲基化。在體外，5meC和5-氯C因啟動子甲基化引起次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Hgprt)基因的沉默。此外，CpG內(nèi)的8oxoG和HmC或顯著減少結(jié)合于DNA的MeCP2，并直接導致染色質(zhì)結(jié)構改變。光二聚物，烷基化堿基，脫堿基位點，以及鏈斷裂也會誘導DNA的甲基化變化。對性細胞的致突變性將于下文討論。體外哺乳動物細胞基因突變試驗能夠篩選表觀遺傳學介導的危害。例如，在不同嚙齒類細胞系經(jīng)5-氮胞苷處理TK基因可恢復活性。此外，DNA合成抑制劑3-疊氮基-3-脫氧胸苷(AZT)可引起TK位點超甲基化。應進一步開發(fā)篩選試驗以確定表觀遺傳學中介的遺傳毒性。

2.3發(fā)育與生殖的表觀遺傳毒理學完全分化的體細胞，在正常情況下，將有相對穩(wěn)定的表觀基因組傳遞到子代細胞。但在哺乳動物的發(fā)育過程中，早期胚胎發(fā)育過程(著床前)，以及在子宮內(nèi)原始生殖細胞的發(fā)育過程中，有兩個表觀遺傳學的重編程階段，重新設置DNA的甲基化模式。這兩個發(fā)育的表觀遺傳重編程事件有可能是破壞表觀遺傳編程的敏感窗口。發(fā)育和生殖毒理學家特別感興趣的是毒物暴露是否可以直接改變發(fā)育的表觀基因組，有害的表型是否可跨代遺傳，及因此存在的潛在危害。表觀遺傳編程紊亂可能有助于對表型的跨代遺傳。使用Avy小鼠(黃色刺小鼠)模型，飲食暴露雙酚A，使Avy和CabpIAP亞穩(wěn)外延等位基因低甲基化。甲基供體膳食補充劑或染料木素可抵消此低甲基化效應。這些結(jié)果與造成表觀遺傳影響的其他內(nèi)分泌干擾物報告一致。在環(huán)境相關水平低濃度的雙酚A(1.2和2.4μg/kg體重)對大鼠可誘導跨代遺傳表型異常。暴露于雙酚A圍生期雄性后代的計數(shù)和活力降低，并在F3代持續(xù)這些表型。甲氧滴滴涕和乙烯菌核利在子宮中暴露也會導致跨代生殖遺傳表型異常。雖然甲氧氯和乙烯菌核利在高于人類接觸的劑量觀察到病理學改變，但此研究提供了一個模型來研究表觀遺傳跨代的機制。已證明，乙烯菌核利暴露后破壞了多達3代的小鼠一些印跡基因甲基化模式，這表明跨代遺傳異常的表型也有表觀遺傳的基礎。

2.4免疫毒理學已發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控多能幼稚輔T細胞(Th)分化的啟動和其效應亞群的成熟。啟動后不久，幼稚T細胞同時轉(zhuǎn)錄低水平的Th1(CD4)和Th2(CD8)細胞因子，包括IL-2。在選擇性轉(zhuǎn)錄成為Ifng(Th1細胞因子標記)或Th2細胞因子基因(IL-4和IL-5，IL-13)之前需要幾次復制。在體外用5-aza誘導T細胞，導致由早先不產(chǎn)生這些細胞因子的T細胞系產(chǎn)生IL-2和IFN-g。在用組蛋白去乙酰酶抑制劑處理的CD4T細胞研究證實干擾素IFN-G和Th2型細胞因子的表達增強。上述研究結(jié)果表明，表觀遺傳機制是Th細胞分化和功能的關鍵因素。盡管與小鼠相比，人類IFNG基因缺乏脫甲基化，分化的人類Th細胞CpG甲基化分析顯示出與小鼠類似的結(jié)果。將化學物誘導的小鼠T細胞分化的表觀遺傳學改變數(shù)據(jù)外推到人應要謹慎。

2.5其他終點從鼠類模型或單一基因的表觀遺傳學的某些成果已被外推于人類疾病原因。表觀遺傳學基礎的表型被認為是人類疾病的起源有待進一步的研究，特別是確定表觀遺傳的正常變異和評價表觀遺傳影響需要適當?shù)膶嶒炘O計和對照。已經(jīng)提出，內(nèi)分泌干擾物的表觀遺傳毒性可能導致暴露人群的許多發(fā)育，代謝和行為障礙。對其他靶器官或終點的表觀遺傳毒性還有待研究。

2.6檢測流程和模型Szyf2007年對檢測表觀遺傳毒性提出的研究思路為:①在生命一個時間點的環(huán)境暴露可能會改變表觀遺傳編程，導致穩(wěn)定改變表型和反應性，②毒物暴露可能導致表觀遺傳重編程，導致生命后期表型的變異。Reamon-Buettner和Borlak提出使用動物模型(如鼠類)環(huán)境暴露后分析表觀遺傳機制的研究方案，見圖1。已推薦了檢測表觀遺傳毒性的動物模型，特別是Avy小鼠和Axin1融合(Axin1Fu)小鼠能用于研究表觀遺傳學和發(fā)育畸形之間的聯(lián)系，因為在特定的DNA甲基化模式的改變可以與小鼠遺傳疾病廣泛鏈接。

3ILSI的“評估表觀遺傳變化”研討會

2009年10月ILSI的健康與環(huán)境科學研究所(IL-SI/HESI)主辦“評估表觀遺傳變化”研討會，評估和提高表觀遺傳學方面的科學知識基礎及其在疾病中的作用，包括跨代的表觀遺傳變化的影響，還討論了將表觀遺傳納入安全性評價的幾個問題。

3.1可能用于評價化學物產(chǎn)生表觀遺傳毒性的模型系統(tǒng)大鼠和/或兔可能是評價外源化學物產(chǎn)生表觀遺傳變化影響F1和/或F2和F3代的適當?shù)哪Ｐ?。小鼠可能是更易于處理的模型，因為小鼠基因組有更多的數(shù)據(jù)，并已有用于檢測表觀遺傳變化的工具。已建議Avy小鼠模型作為潛在的篩查工具，其毛色受亞穩(wěn)Avy等位基因IAP隱蔽啟動子附近CpGs甲基化狀態(tài)的影響。然而，Avy小鼠模型用于篩選可能過于敏感。其他可能的模型包括斑馬魚和秀麗隱桿線蟲，以及蜜蜂和果蠅。體外模型是使用哺乳動物細胞或利用干細胞。干細胞包括其他物種不存在的印跡基因。印跡基因有可能作為確定表觀遺傳改變的感應器。以上討論的模型有可能用于潛在危害識別，并提供機制基礎。然而，將很難直接解釋這些數(shù)據(jù)對整體動物和人類的意義。在表觀遺傳模型轉(zhuǎn)化為管理決策測試之前，需要進行大量的基礎工作和驗證研究。

3.2可能評價的終點/靶對于表觀遺傳變化的指標，應確定適應反應還是有害反應。確定表觀遺傳修飾與可能提示特定有害影響的疾病相關基因表達改變之間的因果關系或強的關聯(lián)需要表型錨定。在發(fā)現(xiàn)受影響的表觀遺傳效應的基因與某種疾病相關的基礎上，應建立由表觀遺傳機制調(diào)控的基因數(shù)據(jù)庫。表觀遺傳效應很可能有物種，組織，暴露和時間特異性。目前，在研究中實驗對照組是化合物反應表觀遺傳變化的最適當?shù)膮⒄?，建立表觀遺傳印跡的參考對照范圍可能是有意義的，因為這些區(qū)域甲基化模式可能更趨于穩(wěn)定和遺傳。

3.3可能應用的技術關于DNA甲基化和miRNA，以陣列為基礎的平臺，針對人類和小鼠樣品已優(yōu)化。針對大鼠可用的工具有限，但可用根據(jù)大鼠基因組序列基于陣列的高通量方法。雖然硫酸氫鹽為基礎的測序評價DNA甲基化方法可用于所有物種，但需要發(fā)展高通量測序方法。區(qū)分異常信號和背景信號并不容易，最大的挑戰(zhàn)將是數(shù)據(jù)分析和解釋，應發(fā)展信息學。

3.4管理機構的觀點為了將表觀遺傳毒性納入風險評定，有很多的考慮。必須明確的問題，理解環(huán)境、營養(yǎng)和/或藥物暴露對個人，群體及跨代水平的公共健康的潛在長期影響，界定希望解決的問題，確定模型系統(tǒng)。這就需要努力使與有害結(jié)局和基線改變相聯(lián)系的研究設計、方法和模型標準化。以適當?shù)膮⒖蓟衔铩⑼緩胶蛣┝框炞C該模型。模型試驗檢測的任何變化必須以合理的方式鏈接到表型或臨床結(jié)局。對于法規(guī)測試，方法必須標準化，具有重復性和重現(xiàn)性。為了將表觀遺傳數(shù)據(jù)有效地納入人類風險評定，最好與管理機構共同努力，確定一個正?；€范圍，并與有害結(jié)局關聯(lián)，界定公共衛(wèi)生關注的適當水平。管理機構將需要開發(fā)分析工具，以對公共健康方面的數(shù)據(jù)進行解釋，并將此類數(shù)據(jù)應用于風險評定模式和慢性健康結(jié)局。

第3篇：表觀遺傳學研究范文

關鍵詞 表觀遺傳學；獲得性遺傳；靈活性；可逆性

中圖分類號 Q3 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2013）08-0248-02

表觀遺傳是指生物不改變基因序列而只通過化學修飾來調(diào)控基因表達所導致的可遺傳的改變，與之對應的學科就是表觀遺傳學（epigenetics），它最早于1939 年由英國學者Waddington在其著作《現(xiàn)代遺傳學導論》一書中提出，當時認為表觀遺傳學是研究基因型產(chǎn)生表型的過程[1-3]。近年來，表觀遺傳學已成為生命科學研究的前沿和熱點，其幫助生物適應環(huán)境和應對外力脅迫的作用和優(yōu)勢已逐漸被揭示出來，不僅在改良生物新品種和防治疾病等應用方面顯示了巨大的潛力，而且還為人類進一步認識和理解生物進化提供了全新的思維方式。

1 表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾[1，4]。DNA甲基化是真核生物基因組中最常見的一種DNA共價修飾形式。在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶是唯一存在的化學性修飾堿基，CG二核苷酸是甲基化的主要位點。DNA甲基化時，胞嘧啶從DNA雙螺旋突出，進入能與酶結(jié)合的裂隙中，在胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，有活性的甲基從S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移至胞嘧啶5′位上，形成5-甲基胞嘧啶（5m C）。真核生物中有2%～7%的胞嘧啶存在甲基化修飾，同時70%的5-甲基胞嘧啶參與了CpG序列的形成，而非甲基化的CpG序列則與管家基因以及組織特異性表達基因有關。DNA甲基化會導致基因轉(zhuǎn)錄抑制或沉默，與胚胎發(fā)育、組織特異性基因的表達調(diào)控、X染色體失活和基因組印記等密切相關，不僅可影響細胞基因的表達，而且這種影響還可隨細胞分裂而遺傳下去。

組蛋白是染色體基本結(jié)構——核小體中的重要組成部分，其氨基端尾巴上的許多殘基可以被共價修飾，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化、羰基化等修飾，其中甲基化和乙?；亲钇毡樽钪匾慕M蛋白修飾。組蛋白修飾可影響組蛋白與DNA雙鏈的親和性，改變?nèi)旧|(zhì)的疏松或凝集狀態(tài)，也可影響其他轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構基因啟動子的親和性，調(diào)控基因表達，進而導致轉(zhuǎn)錄激活或基因沉默，參與細胞分裂、細胞凋亡和記憶形成等眾多生命過程。

除了DNA甲基化和組蛋白修飾外，表觀遺傳修飾還有染色質(zhì)重塑、基因組印記、非編碼RNA和副突變等。研究表明，表觀遺傳修飾過程是相當復雜的，許多修飾存在著依賴關系和協(xié)同作用[4]。比如，組蛋白修飾可以指導DNA甲基化[5-7]，從而導致基因沉默或激活。同時，DNA甲基化也可引導組蛋白修飾[8-9]，進而影響基因轉(zhuǎn)錄等。

2 靈活性

由于化學修飾比改變基因結(jié)構更快捷、更容易，所以相對于穩(wěn)固的基因型遺傳來說，表觀遺傳則具有更大的靈活性。這為生物快速適應千變?nèi)f化的環(huán)境提供了一種適宜的應變機制。最新的研究發(fā)現(xiàn)，古生物能夠適應快速變化的環(huán)境所依賴的正是表觀遺傳修飾。在距今3萬年前，全球氣候波動頻繁，短時間內(nèi)便可出現(xiàn)巨大起伏。按照傳統(tǒng)的“基因突變+自然選擇”的進化模式，生物肯定難以跟上這么快的節(jié)奏，然而事實上絕大多數(shù)生物都能夠快速地適應這種巨大的氣候變化壓力而不至于滅絕，這其中的秘密就在于表觀遺傳修飾。Llamas et al[10]通過對凍土層中發(fā)掘出的3萬年前美洲野牛的DNA胞嘧啶甲基化分析，發(fā)現(xiàn)這一時期野牛的表觀遺傳變化在2代內(nèi)即可產(chǎn)生，也就是說，產(chǎn)生可遺傳變異所需的時間遠低于傳統(tǒng)進化模式所需要的時間。這一結(jié)果表明，是表觀遺傳修飾幫助古代的動物度過了環(huán)境巨變的難關。具有土生習性的植物，由于難于移動，其生長、發(fā)育和繁殖更容易遭受逆境（如干旱、病蟲侵襲和輻射等）脅迫影響。面對各種逆境壓力，植物應變的對策也是表觀遺傳修飾。美國學者Dowen et al[11]研究發(fā)現(xiàn)，植物在受到病菌侵襲時，其全基因組會出現(xiàn)大量DNA甲基化修飾的改變，并且這種甲基化修飾會因環(huán)境刺激的變化而變化，以動態(tài)的方式調(diào)控基因表達，限制感染病菌的生長，幫助植物抵御病菌的入侵。表觀遺傳與環(huán)境密切相關，所以植物表觀基因組存在明顯的地域差異[12]，這種表觀遺傳差異在幫助生物適應不同的環(huán)境和向多樣性發(fā)展方面發(fā)揮著至關重要的作用。

3 習得性

表觀遺傳修飾有2個明顯特征：一是受環(huán)境影響，生物可以通過表觀遺傳修飾來改變性狀；二是這些與環(huán)境相適應的表型（性狀）可以遺傳下去。這2個特征所表現(xiàn)出的獲得性遺傳，為生物的多樣性和種群的適應性演化提供了一種習得性進化機制。最早關于DNA甲基化的可遺傳特性是通過agouti viable yellow（Avy）小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)的。該研究確定了一個啟動子被甲基化的程度與小鼠的毛色（即棕色小鼠）的關聯(lián)性[13-14]。英國學者Enrico Coen及其同事[15]發(fā)現(xiàn)，在野生植物群體中存在可遺傳的具甲基化修飾的突變株。一種名為柳穿魚的野生植物的正常植株的花呈兩側(cè)對稱狀。Enrico Coen et al在研究中發(fā)現(xiàn)了一種突變體，該突變體的花呈輻射對稱狀，而這一表型突變是由一個叫Lcyc的基因被甲基化修飾導致的，該基因與控制金魚草（Antirrhinum）的背腹不對稱的cycloidea基因同源。Lcyc的基因高度甲基化導致基因沉默，無法正常轉(zhuǎn)錄，這一基因在向后代傳遞時保持了甲基化狀態(tài)，后代植株的花也呈輻射對稱狀。Rechavi et al[16]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳能夠幫助線蟲獲得可遺傳的免疫力。他們利用一種昆蟲病毒Flock house virus（FHV）感染線蟲，發(fā)現(xiàn)線蟲通過RNA干擾的方式沉默病毒基因從而獲得了針對這一病毒的免疫力。當這些線蟲的后代再暴露在這類病毒中時，它們?nèi)匀痪哂袑Σ《镜拿庖吡Α?/p>

由表觀遺傳所致的獲得性遺傳現(xiàn)象不僅發(fā)生在線蟲、植物中，而且在小鼠、豬和人類的研究中均被發(fā)現(xiàn)[16-19]。這種獲得性遺傳對于生物積累應對外力脅迫的經(jīng)驗和向多樣性發(fā)展是極其重要的。一些生物之所以能夠在十分惡劣的環(huán)境和強大的天敵脅迫下長久生存下來并不斷進化，一個重要的原因就是生物能夠遺傳和繼承抗脅迫的能力。雖然目前還不能證明表觀遺傳會轉(zhuǎn)化為基因型遺傳，但是從表觀遺傳的機制來看，這種轉(zhuǎn)化是完全可能的。因為有研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化修飾可以永久改變遺傳密碼。例如，胞嘧啶C的甲基化會使核酸經(jīng)脫氨基作用轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏[20]。按照遺傳漂變中性理論[21]，C轉(zhuǎn)變?yōu)門的過程應該是隨機的，但是人們發(fā)現(xiàn)甲基化CpG島中的自發(fā)性脫氨基比非甲基化CpG序列中的將近快2倍，而人類基因組中近80%的甲基化位點發(fā)生在CpG序列中的C上（后跟有鳥嘌呤G）。這些現(xiàn)象用“隨機”無法解釋，人類更相信是生物機體有目的的為之。或許表觀遺傳是基因型遺傳的前奏和準備，而基因型遺傳則是表觀遺傳的積累和沉淀。所以，表觀遺傳很可能是基因型遺傳的一個中間過渡階段，通過這個中間過程的篩選，可以把更適應的性狀選擇和保留下來，以有利于生物的生存和進化。

4 可逆性

表觀遺傳的可逆性主要是指表觀修飾的可逆性。這種可逆性既可使基因沉默[22-23]，又能夠激活基因[24-25]。反映到表型上就是一種性狀既可后天獲得并能夠遺傳下去，也可在獲得后又很快消失。這種可逆性也是一種靈活性，它在生物某些機能和組織的自我矯正、修復中發(fā)揮了重要作用。表觀遺傳修飾其實也是一把雙刃劍，它雖然在幫助生物快速適應環(huán)境和應對外力脅迫方面起著至關重要的作用，但是不當?shù)谋碛^遺傳修飾也會對生物產(chǎn)生負面作用，如導致細胞癌變等[26-27]?；蛲蛔円l(fā)的癌變是無法逆轉(zhuǎn)的，但是表觀遺傳修飾（表型突變）導致的癌變則可以通過表觀遺傳修飾來治愈。例如，Okada et al[28]發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復合體——延伸體（elongator），能夠清除DNA上的表觀遺傳標記物，對胚胎發(fā)育過程形成不同類型的細胞有重要作用。這種延伸體就可能通過清除表觀遺傳標記的方式再次激活腫瘤抑制基因，從而使腫瘤細胞逆轉(zhuǎn)化為正常細胞。趙雅瑞等[29]發(fā)現(xiàn)，siRNA誘導EZH2基因增強子的表觀沉默能夠抑制前列腺癌細胞的增殖和生長。近年來，類似的表觀遺傳抑制癌細胞生長的研究層出不窮[26-27，30]。另外，在細胞分裂和DNA復制中經(jīng)常會發(fā)生DNA雙鏈斷裂，需要及時修復，否則就會影響基因組的穩(wěn)定，引發(fā)癌變。研究表明，組蛋白的共價修飾，包括甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等修飾，對DNA修復進程起著關鍵的調(diào)控作用[31]。

5 結(jié)語

表觀遺傳修飾具有不改變DNA序列而能夠?qū)е逻z傳變化的特點，為生物快速適應瞬息萬變的環(huán)境和應對外力脅迫提供了一種應變機制。但是，這種機制對生物適應環(huán)境、多樣性發(fā)展和生物進化的作用目前還無法評估。隨著研究的深入，表觀遺傳修飾的分子機制和若干修飾細節(jié)將逐步被揭示，表觀遺傳的優(yōu)勢和作用必將進一步地凸顯在人類面前。

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第4篇：表觀遺傳學研究范文

關鍵詞 硒 表觀遺傳修飾 表觀標志物抑制劑 抗癌藥 開發(fā)

中圖分類號：R979.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）03-0075-04

Selenium compounds ― looking forward to be developed as epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs*

ZHU Huiqiu1**， HUA Yan1， WANG Mingli2***

（1. Anhui Huaxin Pharmaceutical Co. Ltd.， Hefei 230000， China； 2. Anhui Medical University， HeFei 230032， China）

ABSTRACT Selenium compounds can produce an intervention effect on the abnormality of epigenetic modification and then repress the occurrence and metastasis of tumor. They can be used as the inhibitors of some tumor specific epigenetic markers and expected to be developed as a new type of epigenetic targeting selenium-containing anti-tumor drugs.

KEy WORDS selenium； epigenetic modification； inhibitors of epigenetic markers； anti-cancer drugs； development

硒最重要的生物學功能是抗癌，并以多種機制發(fā)揮其抗癌作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，硒又可對表觀遺傳學調(diào)控機制異化產(chǎn)生干預影響，特別是對在腫瘤發(fā)生機制中的特異性靶點進行干預，進而阻抑腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。硒化物是某些腫瘤特異性表觀標志物有效的抑制劑。硒的這個功能不僅對臨床腫瘤診斷、治療、預防具有現(xiàn)實意義，更為“含硒表觀靶向抗癌藥物”開發(fā)提供了科學依據(jù)。“含硒表觀靶向抗癌藥物”是期待開發(fā)的新型抗癌藥?，F(xiàn)就近些年在這些方面的相關研究作一簡要介紹。

1 表觀遺傳學

什么是表觀遺傳學？從孟德爾遺傳規(guī)律講，親代（一代）把遺傳信息傳遞給子代（二代），主要由攜帶遺傳信息的脫氧核糖核酸（DNA）分子中堿基的排列順序（即堿基序列）來決定，并在細胞核內(nèi)遺傳。但人們在研究中發(fā)現(xiàn)，在DNA堿基序列以外還有一套調(diào)控機制，包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA等，它們在不涉及改變DNA堿基序列的情況下，影響轉(zhuǎn)錄活性并調(diào)控基因的表達，改變機體的性狀，并且是一種可以預和逆轉(zhuǎn)的遺傳機制。這種非孟德爾遺傳現(xiàn)象，稱作表觀遺傳學[1-2]。

2 硒對表觀遺傳修飾異常產(chǎn)生干預及逆D作用

腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要生物學原因是原癌基因活化和抑癌基因失活[3]。研究顯示，DNA甲基化水平同這些基因的表達密切相關。通常情況下，甲基化水平同基因表達呈負相關，甲基化程度越高，基因表達活性越低，甲基化程度越低，基因表達越活躍[4]。

DNA甲基化主要表現(xiàn)為基因組整體甲基化水平降低和局部CpG島[在哺乳動物中富含胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（CpG）二核苷酸的一段DNA稱為CpG島]甲基化程度的異常升高，人類基因組的甲基化主要發(fā)生在CpG島[5]。

研究表明，實體瘤普遍存在基因組廣泛低甲基化現(xiàn)象，低甲基化使原癌基因活化，癌細胞異常增殖；低甲基化還使腫瘤轉(zhuǎn)移增加，例如胃癌的甲基化水平越低，癌細胞浸潤、轉(zhuǎn)移的傾向越明顯[6]。

CpG島的甲基化程度異常升高，會導致某些抑癌基因表達沉默，進而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在正常情況下，CpG島為非甲基化。當腫瘤抑癌基因的啟動子區(qū)域（CpG島）過度甲基化，就會使抑癌基因的表達沉默。其間DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）家族中的DNMT1發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，它的高表達導致抑癌基因在CpG島失活。所以，CpG島高甲基化成了多種腫瘤特異性表觀標志物，已成為臨床多種腫瘤早期診斷的依據(jù)和指標[7]。

近年來，作為表觀遺傳學調(diào)控機制之一的組蛋白修飾在腫瘤研究領域受到越來越多的關注。組蛋白乙?；山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同調(diào)控，而編碼HAT或HDAC的基因如果發(fā)生染色體易位、擴增等突變會導致某些腫瘤的發(fā)生。

可見，DNA甲基化和組蛋白乙?；缺碛^遺傳修飾異常是腫瘤發(fā)生的另外一個機制。而近年研究發(fā)現(xiàn)，硒通過靶向干預可逆轉(zhuǎn)甲基化和乙?；惓５倪^程，從而抑制腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移。硒化物成了潛在的治癌新藥物，是亟待開發(fā)、臨床應用前景可觀的“含硒表觀靶向抗癌藥物”。

2.1 硒對DNA甲基化產(chǎn)生干預作用

研究表明，膳食硒通過干預表觀遺傳過程顯示出其抗癌潛力，膳食缺硒時組織呈現(xiàn)整體低甲基化[8]。Davis等[9]早些時候研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠喂食缺硒膳食，其肝臟和結(jié)腸都出現(xiàn)顯著DNA低甲基化，而經(jīng)硒處理的人結(jié)腸癌細胞株Caco-2 DNA甲基化水平顯著高于未經(jīng)硒處理的對照組，據(jù)此研究者認為，膳食缺硒會增加肝臟和結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。Remely等[8]研究表明，膳食硒營養(yǎng)缺乏會引起動物組織和人體結(jié)腸癌DNA低甲基化。我國學者徐世文等[4]通過實驗也發(fā)現(xiàn)，飼料硒缺乏可導致雞肌肉組織 DNA甲基化水平降低。硒對DNMT有抑制作用，缺硒會導致DNMT活性增加，使原癌基因活化，引起結(jié)腸癌等多種腫瘤發(fā)生。保持硒等營養(yǎng)素均衡攝入，有利于維持DNA甲基化正常水平及抑制DNMT活性[6]。

CpG島DNMT1的高表達是使抑癌基因失活的重要機制。抑制DNMT1靶酶活性，使失活的抑癌基因復活，是腫瘤治療中探索的新途徑。硒在多種腫瘤中有去甲基化的生物學功能，能誘導失活的抑癌基因重新活化和表達[3]。研究發(fā)現(xiàn)，硒可以直接干預DNA甲基化，抑制腺癌細胞株DNMT的高表達[8]。膳食硒干預DNA甲基化的方式之一是通過去甲基化過程來調(diào)節(jié)DNMT1活性的；研究還證實，亞硒酸鈉和苯甲基氰酸硒（BSC）、1，4-苯雙（亞甲基）氰酸硒（p-XSC）兩種合成硒化物對人大腸癌細胞核提取物中DNMT的活性都有抑制作用[10]。

各方面的研究驗證，硒對DNA甲基化產(chǎn)生干預影響，是靶酶DNMT有效的抑制劑。

2.2 硒干預影響組蛋白的乙?；?/p>

近年來，國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；概c腫瘤的發(fā)生密切相關。HDACs家族中的HDAC1高表達可明顯增加腫瘤細胞的增殖能力。在食管鱗癌、前列腺癌等多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)HDAC的高表達，靶酶HDAC已成為首選的攻擊靶點。

目前，人們通過體內(nèi)、體外的研究鑒定出了硒、丁酸鹽、曲古抑菌素A（TSA）等一些HDAC的抑制劑，這些抑制劑可在體外誘導多種腫瘤細胞的生長停滯、分化或凋亡[2]。Somech等[11]通過臨床試驗表明，HDAC抑制劑對人體白血病及實體瘤進行治療，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤增殖效果，研究者認為，各類HDAC抑制劑是另一類新型抗癌藥物、“癌癥治療的新工具”。

Xiang等[12]的研究證明，硒可以通過下調(diào)DNMT和抑制HDAC活性，活化人前列腺癌LNCaP細胞系中因高甲基化沉默的基因GSTP1， APC和CSR1。這些基因是具有保護免受氧化損傷的抗癌活性物質(zhì)、化學致癌物解毒劑或腫瘤抑制劑。

甲基硒酸（MSA）是近年來新研制成的一種人工低分子量有機硒化合物，是很具潛力的抗癌制劑。Kassam等[13]通過對彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞系（DLBCL）w外研究首次發(fā)現(xiàn)，MSA可以抑制該細胞系HDAC的活性。研究者認為，有關MSA抑制HDAC活性的作用以前從未報道過，從而為人們提供了硒元素一種新的機制，MSA是日后臨床試驗中可以使用的硒化物。

我國科研人員胡琛霏[2]通過蛋白質(zhì)免疫印跡的方法，檢測到MSA可抑制食管鱗癌細胞系HDAC的活性，降低HDACl和HDAC2的蛋白表達，引起細胞內(nèi)組蛋白乙?；斤@著升高；同時，還檢測到硒甲硫氨酸（SLM）對食管鱗癌細胞系KYSEl50細胞和MCF7細胞的作用，在SLM處理細胞24 h后，細胞中組蛋白去乙?；傅幕钚砸诧@著降低。

這些年，越來越多的含硒組蛋白去乙酰化酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)和驗證。亞硒酸鈉、酮C甲基硒丁酸鹽（KMSB）、甲基硒代半胱氨酸（MSC）、甲基硒丙酮酸（MSP）等硒化物都可以抑制HDAC活性，提高組蛋白乙?；剑鳛闈撛诘腍DAC抑制劑，發(fā)揮其抗腫瘤的作用[14]。Fernandes 等[15]介紹，KMSB 和 MSP在體外作為HDAC的競爭性抑制劑發(fā)揮抗癌作用；還報道，合成的SAHA含硒類似物（5-苯甲酰戊氰硒）二硒醚和5-苯甲酰戊氰硒對不同肺癌細胞株HDAC抑制效果比SAHA更好。SAHA是氧肟酸類HDAC抑制劑，是目前在臨床上以皮膚T淋巴細胞瘤（CTCL）為適應癥而廣泛應用的表觀靶向抗癌藥物。這也提示，含硒類抑制劑對靶酶HDAC抑制效果優(yōu)于無硒類抑制劑。

為何上述各種硒化物都可靶向抑制DNMT和HDAC活性，研究發(fā)現(xiàn)不管其結(jié)構如何改變，硒都是這些化合物生物活性的中心元素，發(fā)揮著關鍵作用，硒的這一生物學功能對含硒抗癌藥物的開發(fā)具有重要的指導意義[16]。

2.3 硒對非編碼RNA調(diào)控機制產(chǎn)生干預效應

表觀遺傳學的一個重要調(diào)控機制是非編碼RNA。非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白質(zhì)的RNA分子。近年來，非編碼RNA一族中的微小RNA-200（miR-200）受到人們的高度關注。研究發(fā)現(xiàn)，miR-200家族中的成員微小RNA-200a（miR-200a）與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切，miR-200a在腫瘤組織中呈現(xiàn)明顯低表達。因此，miR-200a的表達下調(diào)是腫瘤發(fā)生的重要因素之一，miR-200a也成了腫瘤特異性表觀標志物[17]。

胡琛霏[2]通過TaqMan芯片，檢測了MSA處理食管鱗癌細胞后細胞中微小RNA（miRNA）的變化情況，發(fā)現(xiàn)MSA可以上調(diào)細胞中miR-200a 的表達水平，miR-200a 表達升高后，負性調(diào)控Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白-1（Keap1）的表達，使Keap1蛋白水平下降，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）蛋白水平并提高其轉(zhuǎn)錄活性（Nrf2活性受其細胞質(zhì)接頭蛋白Keap1的調(diào)控），從而活化Keap1-Nrf2信號通路。而Keap1-Nrf2信號通路在抗氧化、預防腫瘤發(fā)生等諸多方面有重要作用[18]。

體外研究顯示[19] ，人腦膜瘤組織中miR-200a表達明顯低于正常組織，β-循環(huán)蛋白（β-catenin）和其下游靶基因細胞周期蛋白D1表達顯著增高，二者和miR-200a呈現(xiàn)負相關，上調(diào)miR-200a可降低β-catenin的表達，進而阻斷Wnt/β-catenin信號傳導通路來抑制腦膜瘤的生長。胡琛霏課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)MSA可以抑制食管鱗癌細胞系中β-catenin的表達[2] 。研究已證實，Wnt/β-catenin信號通路的激活和高表達可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及抑制腫瘤細胞的凋亡[20]。

由此可見，MSA可能介導、調(diào)控著miR-200a表達及參與復雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡，從而抑制腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移。

3 展望

加強硒與表觀遺傳學之間關聯(lián)的研究，有著重要的生物醫(yī)學意義。它有可能解釋硒化學抗腫瘤的新機制，從理論上證明硒元素可能具有表觀遺傳學的效應[21] 。綜上所述，硒在腫瘤形成中對表觀遺傳修飾異常產(chǎn)生干預影響，靶向抑制腫瘤特異性表觀標志物，逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾發(fā)生異化過程，使我們認識了硒化學抗癌的新機制、新作用，硒化物是潛在開發(fā)的新型靶向抗癌藥物。Fernandes 等[15]指出，硒化物都是癌癥治療藥。目前，非表觀類含硒靶向抗癌藥如硒唑呋喃、依布硒啉、乙烷硒啉等早已進入臨床研究[16]，展示出很有希望的臨床應用前景。而含硒表觀靶向抗癌藥物是亟待開發(fā)的抗癌藥“富礦”，加快開發(fā)含硒表觀靶向抗癌藥物，可為臨床腫瘤治療增加一種“新的工具”，為癌癥患者戰(zhàn)勝病魔增添一份新的希望。人們熱切期盼“含硒表觀分子靶向抗癌藥物”早日問世。

致謝：本課題研究得到華中科技大學徐輝碧、黃開勛兩位教授和安徽醫(yī)科大學張文昌碩士的支持，在此表示衷心感謝。

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第5篇：表觀遺傳學研究范文

不受歡迎的禮物之一：心臟病

由馬薩諸塞州大學醫(yī)學院教授奧利弗?蘭杜主導完成的這項研究，是表觀遺傳學的又一新成果。表觀遺傳學又稱為實驗遺傳學、化學遺傳學或基因外調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是遺傳學中的一個嶄新分支。表觀遺傳學是在不改變基因序列的前提下，基因功能可逆的、可遺傳的變化是如何表達的。這些變化包括DNA的甲基化修飾、組蛋白的各種修飾等。

該研究以兩組雄鼠為對象，其中一組剛斷奶就開始喂低蛋白食物，直至這些老鼠性發(fā)育成熟；另一組正常喂養(yǎng)的小鼠作為對照組。之后對這些雄鼠的下一代進行研究發(fā)現(xiàn)：在肝臟內(nèi)與脂質(zhì)和膽固醇的生物合成有關的基因表達增強，與膽固醇脂（抑制膽固醇在肝臟內(nèi)的生物合成）有關的基因表達減弱。盡管小鼠的基因組序列并未發(fā)生實質(zhì)性改變，但其新陳代謝功能已受到嚴重影響，罹患心臟病的幾率大增。

這里發(fā)揮關鍵作用的是DNA甲基化。DNA甲基化指的是在DNA堿基上加入甲基基團的化學修飾現(xiàn)象，這種變化雖然不如基因突變那樣“深入骨髓”，卻能引起染色質(zhì)結(jié)構、DNA構象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達。

研究人員在下一代小鼠DNA胞嘧啶（DNA的4種堿基之一）上觀察到了甲基化程度的適度改變（約20%）。這些相對顯著的DNA甲基化程度的改變是不良飲食長期作用的直接結(jié)果。因此，父母遺傳給我們的不僅是基因，父母“告訴”我們事情的方式還有許多。

不受歡迎的禮物之二：糖尿病

澳大利亞新南威爾士大學醫(yī)學院教授瑪格麗特?莫里斯等人的研究表明，雄性小鼠長期食用高脂肪食物，會使其雌性后代出現(xiàn)血糖代謝障礙，增加患糖尿病的風險，但這種效應對雄性后代并不明顯。

研究人員讓一組雄鼠攝入高脂肪的食物，而對照組的雄鼠則用正常的食物喂養(yǎng)。結(jié)果用高脂食物喂養(yǎng)的老鼠出現(xiàn)超重現(xiàn)象并表現(xiàn)出2型糖尿病的兩個主要癥狀：血糖代謝障礙以及胰島素抵抗的問題。令人吃驚的是，研究人員繼續(xù)對肥胖老鼠的雌性后代進行檢查時，發(fā)現(xiàn)它們也出現(xiàn)了胰島素和血糖調(diào)節(jié)障礙的問題。此外，健康的雄鼠其雌性后代也是健康的。

人體的血糖濃度由胰臟的胰島β細胞團分泌的胰島素控制。這些細胞成團形成一個個的“島”。研究人員注意到，和對照組的雌鼠相比，父親肥胖的雌鼠發(fā)生了胰島萎縮。肥胖雄鼠的雌性后代身上有600個以上的胰島出現(xiàn)了基因表達的改變，但由于基因序列本身并無變化，研究人員認為，DNA甲基化再次充當了重要角色。

研究人員發(fā)現(xiàn)最大的基因表達改變發(fā)生在一個名為Il13ra2的基因上，這種基因可以調(diào)節(jié)不同的胰腺癌細胞系的生長和入侵，其基因的表達可以通過DNA甲基化改變。實驗結(jié)果表明，實驗組后代Il13ra2基因的甲基化水平是8.9±2.2%，約為控制組的25%（33.6±4.0%）。這種基因甲基化可能是實驗組小鼠后代出現(xiàn)血糖代謝障礙的罪魁禍首。

基因并非一切

如果在人身上也有同樣的現(xiàn)象，就為心血管疾病多發(fā)與日漸增加的肥胖人口找到了一個新的解釋。這些研究也讓妻子更理直氣壯地告訴丈夫：“為了你自己，也為了孩子，請控制飲食?！?/p>

這兩項成果給人類對基因的認識帶來了同樣深刻的改變。以往的報道中，基因似乎無所不能：基因是萬病之源，人的生理特征如長相是由基因決定的，一個人的個性、將來也與基因扯上了關系。但這些報道有相當?shù)目浯蟪煞?。中科院院士楊玉良一個題為“從肥皂泡到生命過程――關于基因后生物學的點滴思考”的演講中曾指出，在基因之外還有很多因素，包括物理的、化學的因素等，影響著生物學功能的表達。

第6篇：表觀遺傳學研究范文

關鍵詞：遺傳學教學;科研理念;前沿知識

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）46-0165-02

遺傳學是生命科學中最核心的學科，也是發(fā)展最為迅速的學科之一。例如差不多每期頂級期刊《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學》（Science）（國內(nèi)簡稱CNS）都會發(fā)表遺傳學方面重要突破的文章。但是遺傳學教材的內(nèi)容則相對滯后，原因是教材的編寫和出版周期較長，加之教材內(nèi)容主要是結(jié)果比較確定的內(nèi)容，因此往往要比實際進展滯后5～10年或者更長時間。對遺傳學這樣發(fā)展極快的學科來說，如果課程內(nèi)容多年不更新，每年講同樣的內(nèi)容，恐怕是不恰當?shù)?。另外，傳統(tǒng)課堂教學中注重知識傳授，忽視知識獲得方法的情況也顯著存在。

為了改善這種狀況，遺傳學教學要注重結(jié)合教師的科研理念和前沿知識的介紹，而且這兩方面差不多是統(tǒng)一的。有研究表明，教師的科研成果和教師的教學效果呈現(xiàn)較為顯著的正相關，表明大學教師的科研和教學存在相互促進的關系。注重科研的教師，更會將學科最前沿的信息帶到課堂，從而激發(fā)學生的求知欲和好奇心。這要比只會照本宣科的教師更有利于培養(yǎng)學生的創(chuàng)造能力。老一代著名科學家錢偉長先生早就指出：“教師的提高，不是靠聽課進修，而是主要靠做科研工作，邊研究邊學習，這是積極有效的方法?！薄敖處煹慕?，主要不是把知識教給學生，而是要把獲取和處理知識的能力教給學生?！薄爸v課不應只講具體的知識。具體的知識學生是很容易懂的，教師應講重大的概念，講過去和當前發(fā)展的情況，發(fā)展的趨勢和走向，講你自己的觀點，用你頭腦里的一把火去點燃千百學生頭腦里的一把火?！?/p>

不注重知識獲得過程，只注重結(jié)論的傳授，會阻礙學生對科學本質(zhì)的理解;而不注重前沿知識的教學，則容易造成科學教育的“片斷化”。前沿知識的教育，可以讓學生了解學科的迅速發(fā)展，結(jié)果日新月異，體驗前沿激動人心的進展，能激發(fā)他們的認知興趣，引發(fā)探究欲望。此外，注重課堂教學中滲透科研理念和前沿知識，可以防止學生對教材和書本的盲信盲從和過度依賴，有助于學生對科學發(fā)現(xiàn)和科學本質(zhì)深刻了解，養(yǎng)成科學精神。其實不止科學類課程是如此，文科教學也應如此。在這方面一些文科方面的大師給我們做出了很好的榜樣。據(jù)歷史學大師陳寅恪學生和女兒的回憶：“寅師授課，創(chuàng)見（Discovery）極多，全非復本（Reproduction）?！薄凹词姑磕觊_同以前一樣的課程，每屆講授內(nèi)容都必須有更新，加入新的研究成果、新的發(fā)現(xiàn)，絕不能一成不變?！?/p>

教師在在課堂教學中結(jié)合自己的研究，適當介紹研究對象的進展情況，所用遺傳學方法的利用情況，將親身經(jīng)歷和體會告訴學生，是很能提高學生的學習興趣和加深學生對相關知識的掌握的。例如，結(jié)合我的科研工作，在遺傳學教學中適當章節(jié)介紹互補測驗、分子標記在基因克隆中的重要作用，以及上位性在進行遺傳學分析和分子機理揭示方面的作用，都加深了學生對所學知識的印象，提高了教學效果。另外，本身是搞科研的教師，通常不會干巴巴介紹書本上的結(jié)論，有意注重經(jīng)典實驗的介紹。如Avery-MacLeod-McCarty的R型細胞向S型細胞轉(zhuǎn)化試驗和Hershey-Chase的噬菌體侵染大腸桿菌（Escherichia coli）試驗證明生物的遺傳物質(zhì)是DNA。Watson和Crick的DNA三維結(jié)構模型，是在DNA堿基的Chargaff規(guī)律和DNA的X射線衍射照片的基礎上提出的。證明DNA和染色體的半保留復制，需要介紹Meselson-Stahl對大腸桿菌DNA的超速離心實驗及利用BudR對復制染色體的標記實驗。三聯(lián)體密碼子的存在和解碼，需要介紹Crick利用噬菌體T4的rII突變體的遺傳分析，Nirenberg和Mathaei利用無細胞的體外翻譯方法破譯遺傳密碼。

在農(nóng)科遺傳學教學中，我們發(fā)現(xiàn)很多前沿知識需要補充。目前隨著包括人類、果蠅、擬南芥、水稻等在內(nèi)的模式生物基因組測序工作的完成，遺傳學進入了后基因組時代，即功能基因組學時代。在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等水平上的系統(tǒng)研究手段需要讓學生有所了解。此外，一些觀念需要更正。如在真核生物基因組中存在著大量的非編碼的DNA，原來以為它們沒有什么功能，稱之為“垃圾DNA”，現(xiàn)在人們發(fā)現(xiàn)事實并非如此，這些“垃圾DNA”可以通過編碼微RNA（microRNA，miRNA）而發(fā)揮功能。

在基因表達調(diào)控領域，是研究相當活躍的遺傳學領域之一。表觀遺傳學（epigenetics）機制和微RNA的作用，都需要在適當章節(jié)加以簡介。不少遺傳學課本這方面的內(nèi)容極少，甚至有的課本提都不提。表觀遺傳是基因結(jié)構未改變但基因表達發(fā)生變化或染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平改變的遺傳變化，主要內(nèi)容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、組蛋白修飾作用（histon modification）、染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）、遺傳印記（genetic imprinting）、X染色體失活（X chromosome inactivation）及非編碼RNA（non-coding RNA s）等，這些內(nèi)容對理解生物基因表達調(diào)控奧秘，運用表觀遺傳學技術來改變或調(diào)整基因表達方面都具有重要意義。微RNA是一類在基因表達調(diào)控、細胞分化等過程中發(fā)揮重要的作用的RNA分子，大小約21-25個核苷酸，一般來源于染色體的非編碼區(qū)域。微RNA通過RNA干擾作用機制發(fā)揮生物學功能，是21世紀生命科學的重要發(fā)現(xiàn)。這些重要突破將來獲得諾貝爾獎的可能性是很大的，呼聲也是很高的。

即使在經(jīng)典遺傳學領域，目前在揭示遺傳規(guī)律和遺傳現(xiàn)象發(fā)生機制方面也取得了長足的進步。例如在講授孟德爾分離規(guī)律時，F(xiàn)1代表現(xiàn)顯性性狀，而不表現(xiàn)隱性性狀。我們可以提一下日本奈良尖端科學技術大學院大學高山誠司（Seiji Takayama）課題組2006年發(fā)表在《自然-遺傳學》和2010年發(fā)表在《自然》上的兩篇文章。他們的研究表明，顯性基因表達，而隱性基因表達被抑制的原因是，由于位于顯性基因附近的某種基因指導合成了一種順式作用的小分子非編碼RNA（24-nucleotide sRNA），導致隱性基因甲基化，從而隱性基因作用被遏制。

由于遺傳學教師的實際科研工作可能只集中在相關生物遺傳的某一個很窄的方面，如果要在課堂教學中滲透前沿學科知識，就需要經(jīng)常性閱讀遺傳學方面的國外版本更新較快的專著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST編寫的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英國《自然》（Nature）、美國的《科學》（Science）和《細胞》（Cell）網(wǎng)頁中全文（或摘要）、科技新聞及評論。此外，遺傳學教師在有條件的情況下，宜泛覽《自然-遺傳學》（Nature genetics）、《自然綜述遺傳學》（Nature reviews genetics）、《遺傳學年評》（Annual Review of Genetics）、《遺傳學趨勢》（Trends in Genetics）、《美國人類遺傳學雜志》（American Journal of Human Genetics）、《基因組研究》（Genome Research）、《遺傳與發(fā)育新見》（Current Opinion in Genetics & Development）等國際著名的遺傳學期刊，并將最新的遺傳學領域最新和最重要的發(fā)現(xiàn)、進展和動態(tài)介紹給學生，這對開闊學生專業(yè)視野、提高學生的學習興趣大有裨益。

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第7篇：表觀遺傳學研究范文

關鍵詞:分子生物學；課程設計；教學評價；探索

分子生物學是在分子水平上研究生命現(xiàn)象與生命本質(zhì)的科學。作為生命科學的共同語言，主要闡明生物大分子的結(jié)構、代謝途徑、調(diào)控機制以及人體各種生理和病理狀態(tài)的分子機制，是推動新的診斷、治療和預防方法。對于中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學生而言，學習醫(yī)學分子生物學，不僅是為未來的專業(yè)課的學習打下基礎，也為將來的工作和繼續(xù)深造學習提供知識儲備。學生在學習時靠死記硬背，缺乏對知識的思考，不能將分子生物學的知識和臨床學科的內(nèi)容進行橫向聯(lián)系，導致基礎理論知識和臨床實際應用嚴重脫節(jié)。這無疑更不利于優(yōu)秀的中西醫(yī)結(jié)合人才的培養(yǎng)。因此，針對目前社會對高素質(zhì)中西醫(yī)結(jié)合人才的要求，必然需要我們針對中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)的特點，優(yōu)化分子生物學的教學內(nèi)容，探索有效的教學方法，以激發(fā)學生的學習興趣，強化學生對知識的記憶，培養(yǎng)學生將理論知識應用到其他課程學習及今后臨床工作中的能力，真正發(fā)揮分子生物學在醫(yī)學研究領域的重要作用。

一分子生物學課程教學的總體設計

分子生物學作為醫(yī)學臨床和科學研究的基本工具，發(fā)展速度快、應用廣泛。根據(jù)中西醫(yī)結(jié)合人才培養(yǎng)的目標與要求，以“理論適度，突出應用”為原則，優(yōu)化教學內(nèi)容，對教材內(nèi)容進行更新、精簡和重組。同時對教學學時加以調(diào)整，做到重點主要講，拓展自學為主，并且改變教學模式，采用多種教學方法。

（一）教學內(nèi)容整合和優(yōu)化

分子生物學內(nèi)容改革主要是以基礎知識為主體，積極反映本學科發(fā)展的新動向、新進展，力求做到“少而精”，由淺入深，循序漸進，既注意層次分明，又注意知識的連貫性及實用性。擬對教學內(nèi)容包括以下幾點更新和優(yōu)化。目前我校采用的《分子生物學》教材是第八版《生物化學與分子生物學》，之前采用過新世界中醫(yī)藥院校創(chuàng)新教材《分子生物學》第一版。中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)分子生物學大綱要求授課內(nèi)容包括緒論、基因與基因組、DNA的生物合成、RNA的生物合成、蛋白質(zhì)的生物合成、基因表達與調(diào)控、基因工程與癌基因。在培養(yǎng)設計中，《分子生物學》一般在《生物化學》之后學習。為了增強知識的連貫性和整體性將原來基因與基因組這章的內(nèi)容與基因表達調(diào)控內(nèi)容進行整合，重點介紹基因的結(jié)構，病毒、原核和真核生物基因組的特點。原癌基因和癌基因這章的內(nèi)容，適度減少，原因是為了適應當前知識的更新，在此處只做基本概念的介紹，同時，提醒學生要緊跟科學發(fā)展，追蹤相關知識的更新。其他章節(jié)適度增加科學研究的新進展，而教學內(nèi)容基本不變。除此之外，需要對一些章節(jié)的知識進行更新。例如基因表達牽涉到遺傳學和表觀遺傳學的內(nèi)容，尤其是表觀遺傳學是近幾年生命科學研究的熱點，其對基因表達的調(diào)控涉及生殖發(fā)育、環(huán)境適應和疾病的產(chǎn)生。而目前《分子生物學》的“基因表達調(diào)控”一章只介紹了“原核生物的表達調(diào)控”和“真核生物表達的調(diào)控”兩節(jié)內(nèi)容，沒有表觀遺傳學的內(nèi)容，應予以適當添加，考慮到學時的限制，我們擬在表觀遺傳學的基本概念、調(diào)控方式和研究策略上做簡單的概括性的介紹。另外，在目前的分子生物學研究中，常常牽涉到基因組學的研究，其內(nèi)容涉及海量的生物學信息的推導和計算。例如引物設計、測序比對、同源分析、表觀遺傳位點分析和組學研究分析等等。這就牽涉到一個重要的工具學科—生物信息學的學習。但是目前許多中醫(yī)類院校忽視對此內(nèi)容的學習。考慮到此學科的難度，我們擬簡單介紹生物信息學的基本內(nèi)容和常用的生物軟件的用途及使用方法，為他們在以后的工作和研究中打下基礎。再而，細胞通訊和信號轉(zhuǎn)導是目前中醫(yī)藥科學研究重點強調(diào)的內(nèi)容，但目前本章的學習內(nèi)容主要在強調(diào)基礎知識，忽視了與科研和臨床實際問題相結(jié)合。因此在本章中，我們擬整合和提煉基礎知識，重點講授與常見生理病理（例如糖尿病、細胞凋亡等）密切相關的信號轉(zhuǎn)導通路。

（二）課時的合理分配

分子生物學是從分子水平探索生命現(xiàn)象、生命活動的規(guī)律和本質(zhì)的一門學科。因此，學習的內(nèi)容牽涉到蛋白質(zhì)、核酸等分子。本科階段的教學目標是通過本課程的學習，使學生掌握分子生物學的基本理論、基本技能和最新進展，并特別注重與基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的結(jié)合，從而為學生進一步學習其他專業(yè)課程和開展醫(yī)學研究工作奠定醫(yī)學分子生物學基礎。因而，在課時分配上注重對基本理論和基本技能的側(cè)重。安徽中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)分子生物學的總學時是36學時，其中理論27學時，實驗時。理論學時中，緒論1學時，基因與基因組2學時，DNA的生物合成•4學時，RNA的生物合成4學時，蛋白質(zhì)的生物合成4學時，基因表達與調(diào)控4學時，基因工程6學時和癌基因2學時將原來的DNA生物合成的4學時變?yōu)?學時，原癌基因與抑癌基因由2學時變?yōu)?學時。原來的基因表達調(diào)控由4學時變?yōu)?學時（將基因與基因組的內(nèi)容整合到基因表達調(diào)控章節(jié)之前）。實驗學時的分配沒有變化，PCR技術應用3學時，核酸的制備和測定6學時。

二教學方法的革新

在教學過程中我們要根據(jù)教學內(nèi)容采用一定的教學方法，這主要是由于不同的教學方法都有其適用性，而教學方法本身不存在絕對的優(yōu)劣。《分子生物學》各章內(nèi)容都有其關鍵知識點，而每一知識點都有其特點，任何單一的教學方法對每一關鍵知識點而言并不總是最適合的。學生有了實際的參考的物質(zhì)加以想象后就很容易理解這些抽象的知識要點，再進行理解記憶就變得相對簡單了。且有了這樣的類比經(jīng)驗可以啟發(fā)學生產(chǎn)生更多的想象，讓這個分子生物學的某些知識變得簡單易懂。歸納和總結(jié)一直是醫(yī)學基礎課學習的重要方法。分子生物學的許多概念、分子結(jié)構特點和反應過程比較相近，學生易于混淆。例如，重疊基因與重復序列、啟動子與增強子等。諸如這類概念或化學過程相近的知識點，關鍵是使學生掌握兩者的相同和不同點，因此對比歸納式教學方法就有其優(yōu)越性。教師通過對有聯(lián)系的知識點的對照歸納分析，有助于突出重點、易化難點，有助于將知識條理化、系統(tǒng)化，使學生把握住知識點內(nèi)在的聯(lián)系和區(qū)別，達到認識其本質(zhì)的目的?；谏鲜鲈?，對優(yōu)化后的各章關鍵知識點，采用不同教學方法如類比聯(lián)想、歸納比較、引導啟發(fā)和理論聯(lián)系實際等方法進行講授，比較各教學方法在此知識點的適用性和優(yōu)劣性，最終優(yōu)化出一套適合中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)多元教學方法體系。

三緊密聯(lián)系臨床實際應用

分子生物學學習的目的是為臨床服務的，因此在教學上需要多聯(lián)系實際的醫(yī)學問題，即理論聯(lián)系實際的教學方法。例如，在講授DNA是遺傳信息載體的時候，可以將DNA指紋聯(lián)系到實際醫(yī)學的基因診斷和基因治療；在基因表達調(diào)控中，將遺傳學（單基因與多基因遺傳?。┖捅碛^遺傳學調(diào)控，如DNA甲基化（組蛋白修飾）的表觀遺傳調(diào)控與心血管等疾病聯(lián)系在一起；在癌基因與抑癌基因內(nèi)容時，可以將臨床實際遇到的癌癥的遺傳特點和檢測方式中加以引入。通過這種和實際的醫(yī)學診斷和治療相結(jié)合的方法使學生認識到學習內(nèi)容可以直接解決實際的健康問題，將極大地調(diào)動學習熱情和興趣，提高學習效果。四建立科學合理的評價體系為了提高學生的質(zhì)量，使其更能適應社會需求，安徽中醫(yī)藥大學積極進行教學改革，要求轉(zhuǎn)變教育思想，改變以前課堂教學的形式和對學生的評價體系。為此，在中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)分子生物學的評價體系中，初步建立形成性評價。評價體系主要包括考勤（10%）、課堂問題（20%）、每章科學問題討論（20%）和試卷成績（50%）課堂提問主要是每次課教師準備三個問題，讓學生回答，根據(jù)回答情況，進行評分。每章科學問題討論采用PBL形式，分組完成，最后給于評價。這種方式實施極大的調(diào)動學生的積極性，根本上改變之前僅依靠期末試卷帶來的學生惰性式學習習慣，培養(yǎng)了學生的學習興趣，課堂氣氛活躍，學生課下投入的時間大大提高，學習的自主性和能動性都得到大大增強。和一些形成性評價相似，課時、場地的限制和教師與學生比例失調(diào)限制了這種評價體系的實施。五結(jié)語分子生物學是生命科學的分支，是中西醫(yī)結(jié)合臨床醫(yī)學生必須熟練的基本知識和基本技能。在分子生物學的教學過程中，要密切聯(lián)系臨床的實際應用，及時聯(lián)系科學研究動態(tài)，才能激發(fā)學生的學習興趣，培養(yǎng)學習的積極性和調(diào)動學生自主學習的能力，使他們不僅能現(xiàn)在掌握分子生物學的基本知識，還能在未來工作中繼續(xù)跟蹤醫(yī)學分子生物學的發(fā)展，適應社會對新型中西醫(yī)結(jié)合專門醫(yī)療人才的要求。

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第8篇：表觀遺傳學研究范文

除了基因還有什么

不光你會為此而困惑，科學家也陷入迷惑中。上世紀末基因組計劃轟轟烈烈地展開，隨著DNA序列變得越來越明晰，人們傻了眼，生命的秘密，遠遠不是基因翻譯成表型這么簡單：基因這么多，不能不分時間場合地不停表達，那么它們是受誰控制呢?還有一大堆“垃圾”序列，是聽了誰的話而保持沉默……謎面越來越多，共同的謎底是，原來基因根本不足以決定一切。

人們不服輸，編出“表觀遺傳學”(eplgenetlCS)的說法，用來定義傳統(tǒng)孟德爾遺傳(genetics)所不能涵蓋的遺傳現(xiàn)象。具體說，遺傳信息被DNA書寫，如同“白紙黑字”；但環(huán)境刺激或者內(nèi)部誘因仍有回旋余地，它們通過奇妙的手段給DNA打上“閉嘴”的標簽，或者把DNA擰成一團，基因就會沉默；若去除記號，基因就可以重新發(fā)揮作用。這些手段超越了DNA序列本身的限制，是為“表觀”；而且它們也能遺傳，合在一起就是表觀遺傳學。

智慧的響應

表觀遺傳對于植物來說格外受用。想想我們?nèi)祟愖约?，懷胎十月，出生即五臟俱全，到這個時候，環(huán)境刺激基本上改變不了發(fā)育的模式。可植物長出五花八門的部件――根、莖、葉、花、果實，所有的信息全都蘊藏在最初那顆圓滾滾的種子里，那里邊幾乎全是平凡的體細胞，生長過程不但不能“絲毫不差”，反而要隨時對環(huán)境做出響應才好，它們得適應水土，抵抗壓力，忍耐病毒感染，否則很可能小命不保。靈活性，對于植物來講是一種財富。

冬小麥的春化便是一種富于智慧的響應。開花結(jié)子事關傳宗接代，對植物來講是特別重大的事件，所以特別需要植物知冷知熱，千萬不能選在大冬天進行。很多植物都演化出記錄“寒冷”的本領，不僅如此，還能對寒冷的長短進行衡量，先是憋著不開花，到冷的天數(shù)夠了，才放松抑制，長出花來，而這時恰好到了春天。聽起來好像化學課上的滴定實驗，一滴、兩滴……啪一下過了閾值，就從酸性變成了堿性。

冬小麥對寒冷是怎么滴定的呢?原來，它們體內(nèi)有個抑制開花的基因，威力大，而且很頑強。低溫刺激一天，就相當于給這個抑制開花的基因畫上一筆“閉嘴”的標記。抑制開花基因的威力逐日遭受打壓。等到冬天接近尾聲，標記量達到頂峰，抑制開花基因的威力所剩無幾，植物就在春天來到的時候適時開花。這就不難理解為什么冬小麥的種子不經(jīng)冷處理就無法開花，因為嚴寒是打壓開花抑制基因的必要條件。寒冷的刺激就好像記憶，只不過人的記憶是腦細胞中的信號和蛋白變化，植物對寒冷的記憶，則是通過給DNA加標記這種表觀遺傳機制實現(xiàn)的。

科學家為了證明上邊的推測，曾經(jīng)做了一個實驗，他們和植物開了一個玩笑，限制這個抑制開花基因的功能，結(jié)果植物就不知道等待，早早開花，其結(jié)果當然是在寒風中一命嗚呼。相反，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所的女科學家曹曉風的團隊發(fā)現(xiàn)，如果抑制開花的基因遲遲得不到標記，就會一直作威作福，植物花開時間就晚。

另外還有些表觀遺傳現(xiàn)象，或許談不上生死攸關，但卻關乎植物美觀與否。我們看到，花很多都是輻射對稱的，但也有不對稱的，比如柳穿魚。這種花有長長的花冠管，末端有一根長長的突起，植物學上叫做“距”。1742年，一位年輕的瑞典植物學家在斯德哥爾摩群島發(fā)現(xiàn)了一種特別奇怪的花，如下圖所示。從葉子和花色來看，明明就是柳穿魚，可花的末端卻長了5個距，呈輻射對稱，分外猙獰。他把標本獻給著名植物分類學鼻祖林奈大師，大師心潮澎湃，用兩年時間寫論文論述以柳穿魚為代表的反常對稱現(xiàn)象――英文叫Peloria，是源自希臘語中的“大怪物”。至于這種現(xiàn)象的分子機制，卻在100年之后才被揭示出來。原來，“大怪物”的一個基因產(chǎn)生了自發(fā)突變，使得這個基因上憑白被畫上了很多“閉嘴”記號。如此一來，單單一個基因活躍與否，就決定了柳穿魚花朵是不是對稱的。

另外有一個基因叫SUPERMAN--超人?？茖W家在“超人”之后還找到了另外兩個相關基因，分別是KRYPTONITE(讓超人過敏的那種放射性物質(zhì))和clackkent(就是超人電影中男主角的名字克拉克?肯特)。這個基因為什么叫超人呢?原來，如ksUPERM'AN基因被打上“閉嘴”的標記，整朵花就長出好多雄蕊，同時雌性生殖器官退化――這難道還不算是一個非常man的基因嗎(你可以猜到KRYPTONITE的作用就是制服SUPERMAN，讓SUPERMAL4HV不表現(xiàn)出功能)!同樣，“超人”基因是不是會被強令閉嘴，只取決于DNA上幾個小記號。

SUPERMAN基因加標記的程度和時間，在植物的世世代代間得以遺傳，因此植物的雌蕊和雄蕊數(shù)目才能夠固定下來。一則指令就是這樣以表觀遺傳的形式被封存下來，在世代個體間傳遞。

除了這些行使特定功能的基因，表觀遺傳機制同植物基因組的穩(wěn)定性也有很大關系。水稻基因組中40％的基因都是轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)座子，這是一些可以跳來跳去的DN段，如果它們活躍，就成了“危險分子”，使得整個基因組的結(jié)構遭到破壞。因此，正常情況下，細胞總是給它們加上很多閉嘴記號，如此一來，它們就會乖乖地保持沉默了。

還有多少秘密

不僅是植物，表觀遺傳機制在動物界同樣重要。比如，動物的某些基因如果沒有進行合理的標記，以至于隨時隨地表達，就可能導致動物患上嚴重的疾病，比如癌癥?，F(xiàn)在，人們已經(jīng)開始在動物身上嘗試控制表觀遺傳現(xiàn)象。

生物到底有多少表型的改變是受環(huán)境影響，環(huán)境又如何改變DNA上的標記，其中又有多少改變可以遺傳，仍然是等待人們解答的謎題。

第9篇：表觀遺傳學研究范文

【關鍵詞】 輔助生殖技術；妊娠早期；染色體異常

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2017.04.042

近年來， 助生殖技術（assisted reproductive technology， ART）V泛用于治療不孕問題， 相關研究顯示[1]， 發(fā)達國家每年有≥3%的輔助生殖技術出生兒， 輔助生殖技術為不孕家庭帶來了福音。自然流產(chǎn)是一種人類優(yōu)勝劣汰的自然選擇結(jié)果， 發(fā)生自然流產(chǎn)的幾率為15%， 在全部流產(chǎn)中占75%的比例， 導致自然流產(chǎn)的主要原因是染色體異常（夫妻染色體異常與胚胎染色體異常）。近30年來， 輔助生殖技術得到了高速發(fā)展， 但有相關報道指出[2， 3]， 輔助生殖技術致早期妊娠流產(chǎn)率較高， 為此， 本院對400例流產(chǎn)患者進行了絨毛細胞分離和染色體分析， 現(xiàn)做如下報告。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年1月～2016年1月本院收治的孕早期流產(chǎn)患者400例， 將其中320例自然妊娠孕早期自然流產(chǎn)患者作為對照組， 80例因輔助生殖技術致妊娠的孕早期自然流產(chǎn)患者作為觀察組。觀察組患者年齡22～43歲， 平均年齡（33.6±3.3）歲， 孕周7～12周；對照組患者年齡25～44歲， 平均年齡（31.2±5.2）歲， 孕周7～12周。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。在告知兩組患者實驗過程及目的后， 均表示愿意參加實驗并簽署知情同意書， 實驗獲得了醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1. 2 方法 先提取絨毛細胞， 對流產(chǎn)的患者進行子宮清宮術， 備好負壓吸引管， 清宮時嚴格遵守無菌操作規(guī)程， 采用負壓吸引管利用負壓原理， 吸附絨毛組織5～20 mg。將這5～20 mg絨毛組織作為標本， 放入生理鹽水中浸泡， 并立即送入中心實驗室備檢。標本送達后， 立對絨毛組織標本進行分離培養(yǎng)， 采用雙抗清洗法清洗標本， 去污物（血塊、蛻膜組織）， 保留典型的絨毛組織約10 mg， 將清洗后的標本放入離心管置入離心機進行離心操作， 離心結(jié)束后觀察管內(nèi)分層， 去除上層的液體， 在下層滴入生物酶（膠原酶、胰酶）， 將標本放入保溫箱， 仔細觀察并記錄， 待出現(xiàn)絨毛散開現(xiàn)象時， 立即滴入母牛血清， 采用電子顯微鏡觀察絨毛細胞形態(tài)。當視野中出現(xiàn)成片狀細胞， 將標本放入新鮮的培養(yǎng)液中并滴入生物堿（秋水仙素）， 再次放置在保溫箱內(nèi)， 放置時間為4 h， 然后去掉上層清夜， 將標本置入水浴箱， 2 h后取出， 將標本放入離心機再次離心， 將離心后的標本去上清液制成懸液， 通過萊卡顯微鏡進行觀察， 選擇兩名醫(yī)生同時讀標本玻片， 每例計算20個分裂象， 分析2個核型（嵌合體加倍計數(shù)）。

1. 3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P

2 結(jié)果

觀察組患者中

3 討論

輔助生殖技術是治療不孕不育的一種手段， 有體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵子體外成熟（IVM）、人工受精（AI） 等形式[4]。根據(jù)WTO的相關數(shù)據(jù)顯示[5-9]， 我國的不孕癥發(fā)病率高達15%， 傳統(tǒng)的治療遠遠不能滿足日益增長的不孕不育患者的治療需要。

自然流產(chǎn)是妊娠過程中常見的并發(fā)癥， 而染色體異常則是自然流產(chǎn)的主要原因之一， 包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常[10-12]。夫婦染色體異常常見的有平衡易位和羅伯遜易位， 胚胎染色體異常常見的有三倍體、多倍體及染色體平衡易位、嵌合體等。與自然流產(chǎn)相比， 輔助生殖技術妊娠不增加妊娠早期流產(chǎn)率， 但是與流產(chǎn)孕婦的年齡存在著一定的關系。本研究通過對流產(chǎn)的患者進行子宮清宮術， 清宮時采用負壓吸引管利用負壓原理， 取出絨毛組織5～20 mg作為實驗標本， 將其放入生理鹽水中浸泡， 然后對絨毛組織標本進行分離培養(yǎng)， 采用雙抗清洗法清洗標本， 去除血塊及蛻膜組織， 保留典型的絨毛組織， 進行離心操作， 觀察標本現(xiàn)象。發(fā)現(xiàn)自然妊娠孕早期自然流產(chǎn)患者的絨毛細胞染色體異常率與輔助生殖技術致妊娠早期自然流產(chǎn)患者的絨毛細胞染色體異常率無明顯差異（P>0.05）， 但是不同年齡間差異具有統(tǒng)計學意義（P

相關研究顯示[2]， 輔助生殖技術能影響表觀遺傳（印記基因）的調(diào)控， 影響胚胎植入和胎兒生長等， 表觀遺傳學方面的異常能使胚胎停育， 基因印記缺陷會導致早期妊娠的不穩(wěn)定易發(fā)生流產(chǎn)[1]?？刂菩哉写倥怕堰^程中， 大劑量促性腺激素的使用， 可能是引起配子及胚

胎印記異常， 輔助生殖技術實施時間正處于印跡重建的窗口期， 運用于當中的操作會對配子及胚胎的甲基化狀態(tài)發(fā)生一定的影響。

本文研究結(jié)果顯示， 觀察組患者中

綜上所述， 輔助生殖技術并不增加妊娠早期流產(chǎn)胚胎染色體異常的發(fā)生率， 但絨毛細胞染色體異常與育齡婦女的年齡有明顯的關系， 年紀≥40歲的患者采用輔助生殖技術妊娠更容易導致妊娠早期流產(chǎn)。

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